《Biochemical and Biophysical Research Communications》：CD36 Promotes Cholesterol Gallstone Formation by Regulating Cholesterol Metabolism via SREBP2
编辑推荐：
•
胆结石患者的血浆、血清和胆汁中的CD36水平升高。
•
肝细胞中CD36的过度表达会加剧由致石饮食引起的胆结石形成以及胆汁中胆固醇的过饱和状态。
•
CD36促进肝细胞胆固醇的分泌，并上调HMGCR、SREBP2和PCSK9的表达。
•
CD
- •
胆结石患者的血浆、血清和胆汁中的CD36水平升高。
- •
肝细胞中CD36的过度表达会加剧由致石饮食引起的胆结石形成以及胆汁中胆固醇的过饱和状态。
- •
CD36促进肝细胞胆固醇的分泌，并上调HMGCR、SREBP2和PCSK9的表达。
- •
CD36与SREBP2相互作用，增强其在肝细胞中的核转位。
- •
CD36可能通过SREBP2相关的胆固醇代谢失调参与胆结石的发病机制。
引言
胆囊和胆道疾病给全球健康带来了沉重的负担。2021年全球疾病负担研究估计，全球约有2.52亿人受到影响，年龄标准化患病率为每10万人中2966.7例，年龄标准化发生率为每10万人中865.4例[1]。在这些疾病中，急性胆囊炎（AC）是最常见的胆囊炎症性疾病，通常分为急性结石性胆囊炎和急性无结石性胆囊炎。90%-95%的急性胆囊炎病例是由胆囊颈部或胆囊管的结石阻塞引起的，而只有5%-10%的病例没有结石[2]。急性无结石性胆囊炎通常与严重疾病、创伤、败血症、烧伤、完全肠外营养、胆汁淤积和胆囊缺血有关，尽管它也可能发生在老年患者或有血管或代谢并发症的患者中[3],[4]。由于结石性和无结石性胆囊炎具有共同的炎症背景，但它们的比较有助于确定与结石形成特异性相关的分子变化。胆结石（GS）是一种常见的全球消化系统疾病，估计患病率约为6.1%，在女性和老年人中更为常见[5]。主要形式是胆固醇胆结石，当胆固醇、胆汁酸和磷脂之间的平衡被打破时，会导致胆固醇过饱和和结晶[6],[7]。这种不平衡反映了肝细胞胆固醇代谢的失调，因为胆固醇的稳态依赖于一系列紧密协调的合成、摄取、酯化、排放和转化为胆汁酸的过程；任何这些过程的紊乱都会促进胆汁中胆固醇的过饱和[8],[9]。尽管有这些了解，但肝细胞代谢与胆汁中持续性胆固醇过饱和之间的分子联系仍不清楚，这反过来又阻碍了基于机制的预防策略的发展。
CD36也被称为脂肪酸转运酶（FAT），是一种B类清除受体和多功能跨膜糖蛋白，参与脂肪酸的摄取、脂质感应和炎症信号传导[10],[11],[12],[13]。先前的研究已经表明CD36在肥胖、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝病的发病机制中起作用[14],[15],[16]。最近的证据进一步显示，CD36通过促进脂肪酸的摄取、氧化应激和脂肪变性肝病中的炎症反应，导致肝细胞脂质积累和代谢损伤[17]。除了其在脂肪酸代谢中的已知作用外，新兴研究表明CD36还参与肝细胞胆固醇和胆汁酸的稳态调节。例如，CD36的上调与胆固醇生物合成程序的激活有关[18]，最近的研究表明，肝细胞中的CD36调节参与胆固醇和胆汁酸代谢的基因的节律性表达，包括HMGCR和CYP7A1，从而影响肝细胞类固醇和胆汁酸的稳态[19]。重要的是，CD36已被证实与胆固醇胆结石疾病有关。全身CD36敲除的小鼠显示出对致石饮食引起的胆结石形成的保护作用，胆结石的患病率降低，胆结石评分减少，胆固醇饱和指数降低。这种保护作用与胆汁中胆固醇分泌减少、胆汁酸组成向更具亲水性转变以及胆囊收缩能力改善有关[20]。
类固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）是一种核心转录因子，控制胆固醇的合成。当细胞内胆固醇水平下降时，SREBP2前体从内质网移动到高尔基体，在那里通过蛋白水解切割释放出具有转录活性的核片段（nSREBP2）。该片段随后转位到细胞核，诱导参与胆固醇合成和摄取的基因，包括HMGCR和低密度脂蛋白受体（LDLR）[21],[22]。另一种SREBP2靶标——前蛋白转化酶枯草杆菌肽酶/kexin型9（PCSK9）通过促进肝细胞表面LDLR的降解来调节血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）[23]。因此，SREBP2通路的异常激活是导致高胆固醇血症及相关代谢障碍的关键机制。
本研究探讨了CD36在胆固醇胆结石形成中的作用。我们结合了临床蛋白质组学、基于患者的验证以及体内和体外的功能获得和丧失实验，以确定CD36对胆结石发病机制的贡献。结果表明，CD36通过促进SREBP2的激活和核转位来增强致石胆汁的形成，并促进胆结石的发展，从而加重肝细胞胆固醇代谢失衡。
节选片段
人类队列
共招募了72名参与者，包括9名无结石性胆囊炎（CC）患者和63名胆固醇胆结石（GS）患者。经过一夜禁食后，收集了外周静脉血样进行蛋白质组学分析（CC，n = 9；GS，n = 63）。为了验证实验，还收集了一部分参与者的血清样本（CC，n = 9；GS，n = 13）和胆汁样本（CC，n = 9；GS，n = 62）以测量CD36的水平
血浆蛋白质组学显示胆固醇胆结石患者中CD36的表达上调
为了识别与胆固醇胆结石疾病相关的候选蛋白，对胆固醇胆结石患者和无结石性胆囊炎患者的空腹血浆样本进行了定量蛋白质组学分析。差异表达蛋白的KEGG通路富集分析显示，胆固醇代谢是GS组中显著富集的通路之一（图1A）。进一步研究了参与这一通路的蛋白
讨论
胆固醇代谢对细胞膜完整性、类固醇激素和胆汁酸的合成至关重要。胆固醇稳态的失调与动脉粥样硬化、代谢功能障碍相关的脂肪性肝病、神经退行性疾病和癌症等重大疾病有关[29],[30]。在胆固醇胆结石的形成过程中，肝细胞胆固醇代谢的失调会导致胆固醇过饱和[8]，这种失调由胆固醇合成（如HMGCR）等通路调节
生成式AI使用声明
作者声明他们使用了GPT-5来协助手稿的语言润色、语法校正和学术翻译。
CRediT作者贡献声明
王海峰：正式分析。叶晓音：正式分析。谭月：可视化。阮顺：可视化。王桑贵：写作——审阅与编辑，概念化。杨万勇：写作——审阅与编辑，概念化。周焕：写作——初稿，方法学，概念化
伦理声明
已从所有参与者或其法定代表那里获得了参与研究的书面知情同意书以及发表文章的同意。并尊重了参与者的隐私权。
伦理批准
所有患者均提供了书面知情同意书，研究方案已获得东莞南城医院伦理委员会的批准（批准编号：[2025] 5）。本研究使用的所有临床数据和患者样本的收集和处理均符合《赫尔辛基宣言》所规定的原则。
数据和材料的可用性
支持本研究发现的所有原始血浆蛋白质组学数据可在iProX存储库中公开获取，访问号为IPX0020302000。本研究生成或分析的所有其他数据可向相应的作者请求获得。
