《Current Issues in Molecular Biology》：Creatine as a Neuroenergetic and Molecular Target in Depression: A Narrative Review of Mechanistic and Clinical Evidence
重度抑郁障碍（MDD）是全球致残的主要原因之一，且三分之一至三分之二的患者在连续接受单胺能类药物治疗后仍未达到缓解。脑生物能量学受损，包括线粒体功能障碍和脑高能磷酸盐水平改变，被认为参与了MDD的乏力、认知及疲劳相关症状。通过肌酸激酶-磷酸肌酸（CK-PCr）系统，肌酸在时间和空间上缓冲ATP，并支持突触传递与可塑性波动性的能量需求。本叙述性综述总结了肌酸代谢，并批判性评价了临床前证据，这些证据涉及单胺能、嘌呤能、NMDA受体与一氧化氮、PI3K/Akt/mTORC1、GSK-3β/Nrf2及BDNF信号通路、氧化还原与神经炎症调控以及海马神经发生在肌酸抗抑郁样效应中的作用。随后综述了人体证据，包括脑高能磷酸盐的磷-31磁共振波谱（31P-MRS）研究和辅助性肌酸的随机试验，并讨论了临床结果仍不一致的原因。人体证据提示口服肌酸可到达脑组织并增加总肌酸，但临床疗效尚未确立，且现有试验并非为检验生物能量学机制而设计。因此提出应通过31P-MRS靶点结合来选择剂量，并按生物能量学标志物对患者进行分层的试验设计。
- 1.
引言
1.1. 重度抑郁障碍的神经生物学假说
单胺假说虽具奠基性，但日益被视为对抑郁障碍复杂分子改变的片面解释。单胺耗竭药物可诱发抑郁症状、单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药可提高突触5-羟色胺和去甲肾上腺素水平，构成该假说的观察基础。然而抗抑郁药疗效需数周才显现，而突触单胺浓度在给药数小时内即升高，且许多患者应答不充分，促使该假说被大幅修正。这些局限导致另一种解释：单胺能系统功能障碍虽具治疗价值，但可能是信号转导与细胞稳态更根本异常的下游结果。相应理论涉及应激激素与糖皮质激素神经毒性、炎性细胞因子与小胶质细胞激活、神经营养支持减少与神经发生受损、GABA能与谷氨酸能传递改变。氯胺酮与艾司氯胺酮对难治性抑郁的疗效提示抗抑郁作用未必依赖单胺再摄取。多种部分解释提示需要整合性框架。
1.2. 精神障碍中的线粒体功能障碍、ATP周转与神经能量耦合
近期研究支持线粒体功能障碍、ATP周转受损及神经能量耦合紊乱参与抑郁病理生理的整合观点。线粒体不仅是ATP生成器，也是将代谢与应激输入转译为细胞、内分泌与行为反应的信号细胞器。氧化磷酸化失调与线粒体膜电位改变可增加氧化应激与凋亡易感性，被认为先于抑郁症状出现，但缺乏前瞻性人体证据。能量供应也限制神经传递：灰质信号传导主要由逆转动作电位与突触后电流相关离子通量的成本主导。依星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭假说，星形胶质细胞摄取谷氨酸刺激糖酵解并向神经元输出乳酸，可将传递直接与底物供应联系；谷氨酸-谷氨酰胺循环几乎与神经元葡萄糖氧化化学计量偶联；突触前终末须按需产生ATP，否则囊泡再循环迅速受损。因此单胺能与生物能量学模型可视为同一系统的不同层面。人体研究在中央与外周层面均支持该观点：部分抑郁患者神经影像显示高能磷酸盐水平降低，但结果随脑区与研究而异，基线水平与治疗应答相关；外周血单核细胞（PBMC）中，重性抑郁个体线粒体功能受损，常规与解偶联呼吸、储备呼吸能力、偶联效率及ATP周转相关呼吸均低于对照，并与症状严重度相关，尤其与精力丧失、注意力困难和疲劳相关，而这些症状最难由单胺能模型解释；近期直接测定ATP生物能量学的研究将该关联扩展至抑郁年轻成人的疲劳；血小板及分离T细胞中也有类似缺陷报道。综述将线粒体功能障碍描述为MDD、焦虑障碍、PTSD和物质使用障碍中的反复发现，但其诊断效度尚未确立。在焦虑而非抑郁大鼠模型中，伏隔核线粒体功能降低与焦虑相关社会从属有关，烟酰胺治疗可预防之。非靶向代谢组学与蛋白质组学研究独立提示能量与氨基酸代谢紊乱是抑郁的反复分子特征。然而总体人体数据提示线粒体改变可能是疾病、体力活动减少或用药的结果而非原因，且并非存在于所有患者。现有证据支持生物能量学功能障碍在部分患者中起作用，而非普遍机制。
1.3. 肌酸作为神经能量学与分子靶点
肌酸是一种含氮有机酸，被视为可能针对上述代谢改变的神经能量学分子靶点。其内源性合成主要在肾和肝，由精氨酸与甘氨酸经精氨酸:甘氨酸脒基转移酶（AGAT）和胍基乙酸甲基转移酶（GAMT）完成；杂食者每日需求量约一半来自内源合成、一半来自膳食。在高且多变能量需求的细胞如神经元中，肌酸由线粒体肌酸激酶（CK）磷酸化；胞质中磷酸肌酸（PCr）再生ATP并转化为肌酸，由胞质CK催化。CK/PCr系统因而作为ATP的时间与空间缓冲。细胞仅储存少量ATP，PCr从ADP快速再生ATP以维持功能，直至糖酵解与氧化磷酸化适应新需求；肌酸因此参与将高能磷酸从线粒体ATP合成位点运至胞质ATP利用位点的穿梭。中枢神经系统中，CK-PCr系统维持离子泵、囊泡循环与蛋白质合成的能量供应，这些均为神经传递与可塑性所需。线粒体功能受损时细胞更依赖PCr缓冲快速再生ATP；脑肌酸池较小意味着缓冲较小，限制神经元满足强烈信号传导能量需求的能力。因此肌酸既被视为脑能量状态的读出指标，也被视为改变它的杠杆。作为读出指标，PCr及PCr/ATP比值可由磷-31磁共振波谱（31P-MRS）在活体人脑直接测定，总肌酸可由质子MRS测定；脑肌酸因此是精神病学中少数可在体内无创评估生物标志物及其治疗反应的候选分子靶点之一。作为杠杆，外源性肌酸经钠氯依赖性转运体SLC6A8进入细胞并可磷酸化为PCr，可能增加CK系统缓冲能力；肌酸可用性的实验性改变可改变线粒体呼吸及细胞将底物转化为可用能量的效率。由于肌酸状态与多种心理健康状况相关，其被提出作为脑生物能量容量与线粒体功能的跨诊断指标。
1.4. 肌酸在精神障碍中应用的可转化潜力
31P-MRS可体内测定反映细胞能量状态的高能磷代谢物包括PCr；多项研究显示心境障碍个体前额叶、前扣带皮层与基底节PCr及β-核苷三磷酸水平降低，但结果随脑区与研究而异。口服肌酸可提高健康志愿者脑总肌酸，但PCr变化小且不一致；抑郁患者中，小型研究观察到PCr升高但组间差异不显著。这些数据表明肌酸可到达脑组织，但CK-PCr系统的一致结合尚未证实。MDD常始于青春期，许多抑郁青少年对标准SSRI治疗无应答；青少年与成年女性的初步研究提示在SSRI治疗中加入一水肌酸可能改善结局。总体临床证据仍不一致：2025年一项纳入11项随机对照试验（1093名参与者）的系统综述与荟萃分析报告抑郁症状小幅减轻，GRADE证据确定性极低；三项试验中肌酸缓解率更高，但治疗应答率并非如此。另一项限于精神病人群的系统综述识别5项RCT共238名参与者，均以2–10 g/日辅助用药4–8周，结果混杂且异质性过大无法合并。总之，肌酸廉价、耐受良好，具合理生物学依据且对脑肌酸有可测效应，但确切疗效证据仍缺乏。
1.5. 研究空白与目标
尽管肌酸的生物能量学依据合理且其中枢靶点结合可体内测定，据研究者所知，尚无临床试验基于实测脑PCr选择剂量、按生物能量学标志物分层患者，或具备足够把握度检验性别调节作用。此外，多数机制性临床前数据来自有限实验室的急性行为药理学研究。因此尚不清楚阴性且不一致的临床发现反映疗效缺乏，还是试验未针对所提机制设计。本综述目标为：（i）总结CK-PCr系统生物化学及其与神经元能量供应的相关性；（ii）批判性评价肌酸抗抑郁样效应相关通路的临床前证据，区分抑郁相关模型与其他状况；（iii）综述人体神经影像与临床试验证据；（iv）识别阻碍机制性依据临床检验的具体空白，并提出可弥补的研究设计。
1.6. 文献检索与筛选
文献经2026年7月1日PubMed与Embase检索识别，检索词为"creatine AND depression"及"phosphocreatine"和/或"creatine kinase"。检索旨在描绘领域而非支持系统综述，因两术语亦有本综述范围外含义，大量记录不相关。范围与主题由一位作者界定，各作者负责其撰写部分的文献选择与评价。纳入涉及肌酸、磷酸肌酸或CK-PCr系统与抑郁、抑郁样行为、脑生物能量学或候选生物能量标志物关系的文章。范围内优先近期证据与原始报告，基础生物化学与生理学工作不受年代限制引用。抗抑郁或抗抑郁样疗效证据仅取自体内动物与人体研究；体外与离体发现仅在确立特定生化机制时引用并标明。还筛查所检索文章及近期系统综述的参考文献列表，并在稿件准备与修订期间加入检索日期后发表的部分文章。临床前研究纳入评价肌酸在抑郁或抑郁样行为模型中行为、神经化学或分子效应者，机制相关时纳入其他状况研究并标明。人体研究纳入随机与开放标签试验、神经影像研究、系统综述与荟萃分析及膳食肌酸摄入观察研究。检索ClinicalTrials.gov已完成试验；无发表时纳入注册结果并标明未发表。已发表方案与试验二次分析单独报告以避免重复计数。因系叙述性综述，选择为目的性而非穷尽性，未进行正式偏倚风险评估，研究选择可能存在选择偏倚。
- 2.
肌酸代谢与CK-PCr穿梭
2.1. 合成、分布与甲基化需求
肌酸生物合成分两步，主要在两个器官进行：AGAT将精氨酸的脒基转移至甘氨酸形成胍基乙酸，GAMT再以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体甲基化胍基乙酸形成肌酸。70 kg成人含约120–140 g肌酸，约95%位于骨骼肌，其余在心脏、脑及其他组织；每日约1.5–2%的池经肌酸与磷酸肌酸自发性非酶转化为肌酐经肾排出而丢失，须由膳食或内源合成补充。素食者与纯素食者肌肉与血浆肌酸水平较低，补充后增幅更大。该通路的甲基化成本在精神病学领域鲜受关注：GAMT反应是体内最大的甲基消耗者之一，占全身SAM使用的相当比例。大鼠中膳食肌酸降低甲基化需求并降低血浆同型半胱氨酸，而胍基乙酸负荷则增加之。一碳代谢与DNA甲基化已被牵涉抑郁与抗抑郁应答；SAM在对照试验中作为辅助治疗显示抗抑郁疗效，而单药试验未与安慰剂分离。外源性肌酸因此可能不仅作用于能量代谢，还通过节省甲基起作用。据研究者所知，肌酸行为效应是否部分依赖SAM可用性增加而非CK反应尚未被检验，尽管横断面研究报告膳食肌酸摄入与基于DNA甲基化的生物学衰老标志物呈弱负相关。
2.2. CK-PCr穿梭
肌酸的主要生理作用是通过CK-PCr系统维持高能磷酸稳态。CK催化PCr与ADP间磷酸基的可逆转移。该反应快速且接近平衡，胞内PCr池超过ATP池（肌肉中数倍，脑中约1.5倍），系统具两种功能：时间缓冲，能量需求骤升时CK反应在毫秒内从PCr池再生ATP，使胞质ATP/ADP比值及ATP水解自由能近似恒定，直至氧化磷酸化与糖酵解增加输出，系统因此维持ATP酶可用的热力学驱动力而非绝对ATP浓度，这解释了能量受损组织中ATP水平可看似接近正常；空间缓冲，CK以区室特异性同工酶存在，泛在线粒体肌酸激酶（uMtCK）为八聚体，位于线粒体内外膜接触位点膜间隙，与腺嘌呤核苷酸转位酶功能偶联，将新合成ATP转化为PCr；胞质脑型肌酸激酶（BCK）与特定ATP消耗位点结合，包括Na+/K+-ATP酶、内质网钙泵及质膜，就地再生ATP。PCr较ATP更小更易移动且不需腺嘌呤核苷酸转运，是这些区室间高能磷酸的主要载体。该组织亦具结构性：uMtCK物理连接线粒体膜，BCK被靶向至其供应位点。成年大鼠脑中BCK与uMtCK在单个神经元内分布不同，为中枢神经系统而非仅肌肉心脏中的PCr穿梭提供解剖基础。CK正向通量现可经31P-MRS磁化传递在啮齿类脑内活体测定。这些证据对神经元有特定意义：突触前终末远离胞体且线粒体储备有限，局部ATP合成受阻时囊泡循环在数秒内受损；PCr池连同局部糖酵解是能覆盖需求增加与供应增加间延迟的主要机制之一；缓冲受损预计首先影响能量需求最高、最突然且空间最孤立的位置，即经历可塑性的突触。
2.3. 脑作为半自主肌酸区室
中枢神经系统肌酸药理学受骨骼肌中不存在的转运限制影响，忽视该约束可能解释临床文献的部分不一致。外周肌酸经毛细血管内皮细胞表达的SLC6A8跨越血脑屏障；然而脑摄取相对肌肉较低，且接触脑毛细血管的星形胶质细胞终足缺乏SLC6A8，故跨内皮肌酸不能自由分布。脑通过表达完整生物合成通路补偿：AGAT与GAMT均存在于CNS，但主要在不同细胞群，提示胍基乙酸须在产生细胞与甲基化细胞间转移；脑因此是产生大部分自身供应的半自主区室。结果，即使约20 g/日的负荷剂量，口服补充数周仅使脑总肌酸增加约5–10%，且有区域差异，而骨骼肌数日内增幅达20%以上。用于CNS适应证的临床试验须考虑该限制，这也是借用为肌肉设计的运动营养给药方案不太可能适用于精神病学用途的原因之一。
2.4. 脑肌酸缺乏综合征的启示
肌酸代谢先天缺陷表明其对正常脑发育与功能必要。GAMT缺乏导致脑肌酸几乎完全缺失，伴严重发育迟缓、癫痫与运动障碍，补充肌酸联合限制精氨酸与补充鸟氨酸可部分改善；AGAT缺乏导致智力障碍与严重言语延迟，对肌酸有应答；相反，SLC6A8缺乏时口服肌酸不能恢复脑肌酸，因转运步骤缺失。除智力障碍与癫痫外，X连锁肌酸转运体缺乏男性常表现孤独症特征、注意缺陷/多动、焦虑与攻击性。动物模型重现这些发现：Slc6a8敲除小鼠缺乏脑肌酸并表现认知缺陷；出乎意料的是，肌酸转运体缺陷小鼠对习得性无助具韧性并显示5-羟色胺周转增加；GAMT缺失小鼠表现认知、动机与多巴胺能异常。值得注意的是，脑肌酸部分缺乏的杂合雌性大鼠尽管外周代谢近正常，仍表现对应激源的行为反应改变，提示遗传起源的脑肌酸部分降低即可改变应激反应。有趣的是，尽管膳食摄入低，素食者脑肌酸含量似乎并不更低。这些状况共同表明脑依赖肌酸进行正常发育与功能，但因涉及完全、终生的缺乏，不能说明成年脑肌酸升高是否改变情绪。
- 3.
肌酸与抑郁的生化通路
除能量供应作用外，肌酸还与若干牵涉其抗抑郁效应的生化通路相关。本节多数证据来自啮齿类行为药理学研究，以受体拮抗剂、酶抑制剂与胞内信号抑制剂表征肌酸的抗抑郁样效应，并包括小鼠海马切片与培养细胞中氧化还原与兴奋毒性终点的研究。该文献的三个特征限制其解释。第一，多数受体与通路层面发现来自尾悬吊试验（TST）中急性给予低口服剂量（常为1–10 mg/kg）。1 mg/kg剂量在30 g小鼠中约相当于30 μg。鉴于肌酸经可饱和转运体（SLC6A8）缓慢入脑且即使高剂量补充脑肌酸也仅逐渐升高，单次给药不太可能明显提高脑肌酸，且这些研究均未测定脑肌酸或PCr。因此这些急性效应不太可能反映脑肌酸的大量增加，而可能反映信号或神经调质作用或外周效应，这些可能性尚未检验。生物能量学解释主要依赖另外两类来源：一是慢性膳食方案（如膳食中2–4% w/w数周），更可能改变脑肌酸；二是直接测定脑PCr的人体研究。第二，多数机制性发现来自少数研究组，包括研究者自身；多使用单一小鼠品系与单一测试，且多数未经独立重复。第三，多数实验使用未应激的幼稚动物，其中TST作为筛选试验而非抑郁模型。因此以下各节中，行为反应被药理学阻断仅视为该通路为反应所需，而非肌酸直接作用于其上。各通路总结于图2。
3.1. 单胺能检查点
肌酸在啮齿类中的抗抑郁样效应依赖单胺能信号。口服肌酸降低小鼠TST不动时间而不改变运动活性。在多巴胺能系统内，该效应被非选择性多巴胺拮抗剂氟哌啶醇及D1、D2拮抗剂SCH23390和舒必利阻断；亚有效剂量肌酸与D1激动剂SKF38393、多巴胺激动剂阿扑吗啡或多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂安非他酮合用时可产生抗抑郁样效应。5-羟色胺能参与由以下发现显示：抑制5-羟色胺合成或阻断5-HT1A受体可阻止该效应，且亚有效剂量肌酸与5-HT1A激动剂合用时有效。去甲肾上腺素能参与由α1-肾上腺素受体阻断可阻止该效应提示；儿茶酚胺耗竭亦可阻止，但不能区分去甲肾上腺素能与多巴胺能贡献。一项研究显示肌酸联合体育锻炼可防止小鼠应激诱导的中缝背核5-羟色胺能神经元丢失，但设计未能分离肌酸的贡献。总之，这些发现提示肌酸促进单胺能信号而非独立于其起作用；然而阻断研究仅表明这些系统为行为反应所需，而非肌酸作用位点。临床上，该假说与用肌酸增强SSRI一致。由于确诊患者的所有试验均以肌酸为辅助用药，肌酸单独是否具抗抑郁疗效仍未知。
3.2. 谷氨酸能与亚硝能检查点及与氯胺酮的汇聚
肌酸在小鼠中的抗抑郁样效应还依赖NMDA受体与L-精氨酸-一氧化氮信号。脑室内注射NMDA及NMDA共激动剂D-丝氨酸可阻止之，而AMPA受体拮抗剂DNQX不能。亚有效剂量肌酸与亚有效剂量NMDA拮抗剂MK-801或氯胺酮合用时可产生抗抑郁样效应。这些发现提示肌酸效应依赖NMDA受体激活降低。然而与氯胺酮不同，肌酸效应似乎不依赖AMPA受体激活。在大鼠海马切片中，肌酸以NMDA受体依赖方式改变CA1诱发群体峰电位；在大鼠海马中，其经NMDA受体与钙调神经磷酸酶依赖机制增加Na+/K+-ATP酶活性。部分快速起效特征也类似氯胺酮：单剂肌酸在24小时内缩短新奇抑制摄食试验中的摄食潜伏期，该效应被mTORC1抑制剂雷帕霉素阻止；在慢性皮质酮模型中，单剂肌酸如氯胺酮而非氟西汀可逆转抑郁样行为，该效应被PI3K抑制剂渥曼青霉素与雷帕霉素阻止。啮齿类中氯胺酮的抗抑郁作用亦需mTORC1；然而人体中雷帕霉素预处理未阻断氯胺酮抗抑郁效应且可能延长之，故mTORC1依赖性与临床反应的相关性不确定。氯胺酮作用还与线粒体能量代谢与抗氧化防御相关，急性氯胺酮与丙咪嗪均增加大鼠多个脑区CK活性。有假说提出氯胺酮启动能量需求高的突触可塑性，而慢性肌酸补充可能有助于维持之；该假说适用于慢性给药而非上述单剂效应。据研究者所知，尚无人体31P-MRS研究测定氯胺酮或艾司氯胺酮前后脑PCr或ATP；此类研究理想地结合肌酸增强，将直接检验快速起效抗抑郁药是否改变患者脑能量代谢。
3.3. 嘌呤能检查点
腺苷受体信号亦为肌酸行为效应所需。咖啡因及选择性A1、A2A受体拮抗剂DPCPX与ZM241385可阻止肌酸与氯胺酮的抗不动效应，亚有效剂量肌酸与腺苷受体激动剂合用可在TST中产生抗抑郁样效应。该发现有价值，因腺苷是腺嘌呤核苷酸的分解产物，反映细胞能量状态；腺苷信号因而可能是ATP/ADP平衡改变转译为受体层面效应的途径之一。
3.4. 神经营养与翻译控制
脑室内注射PKA、PKC、CaMKII与MEK1/2抑制剂均阻断肌酸在小鼠中的急性效应，提示其行为效应依赖cAMP与钙依赖性级联及ERK/MAPK信号。急性肌酸给药增加海马磷酸化Akt、磷酸化p70S6K、血红素加氧酶-1（HO-1）、谷胱甘肽过氧化物酶与PSD95；PI3K、HO-1与mTOR抑制剂消除行为反应；亚有效剂量肌酸与GSK-3抑制剂或HO-1诱导剂合用产生抗抑郁样效应。亚慢性（21天）给药产生抗抑郁样效应并增加海马FNDC5、BDNF与磷酸化Akt。该分子谱类似运动诱导者，提示肌酸与体力活动可能共享其抗抑郁效应的部分分子机制。肌酸-牛磺酸混合物亦减少果蝇与小鼠抑郁样行为并增加小鼠海马磷酸化Akt、磷酸化ERK与BDNF。在认知障碍而非抑郁模型中，膳食肌酸增加齿状回磷酸化mTOR、磷酸化p70S6K、PSD95与突触素，并防止雌性大鼠脂多糖诱导的认知障碍。肌酸还在淀粉样β模型中使GSK-3β磷酸化与Nrf2信号正常化，该模型结合抑郁样行为与神经退行性变。同一PI3K/Akt/mTOR-GSK-3β通路亦牵涉肌酸在哇巴因躁狂模型中的作用，提示该通路也可能与双相障碍相关。总之，作为工作假说，这些数据提示肌酸支持而非启动神经可塑性。BDNF-TrkB信号是传统与快速起效抗抑郁药的汇聚点，并启动PI3K/Akt/mTORC1依赖性突触蛋白合成，后者能量成本高且须维持数小时。扩大的磷酸肌酸池本身不构成可塑性信号，但可决定信号一旦启动能否被贯彻与维持，例如通过限制高需求下AMPK对mTORC1的抑制。该允许性模型与亚有效剂量肌酸联合GSK-3抑制剂或HO-1诱导剂时观察到的相互作用一致，并预测肌酸应降低可塑性诱导干预的阈值而非替代之。
3.5. 氧化还原检查点
研究显示肌酸通过至少三种部分独立的机制减少氧化与亚硝化应激。第一，其对超氧阴离子与过氧亚硝酸盐具适度直接清除活性，并在磷酸原缓冲本身无法解释效应的条件下保护氧化损伤细胞。第二，肌酸激活海马Nrf2/HO-1抗氧化反应并增加谷胱甘肽过氧化物酶活性，药理学阻断HO-1可阻止其行为效应。第三，肌酸连同线粒体CK活性提高线粒体通透性转换孔（mPTP）开放的钙阈值；该效应需功能性微区室化，因而依赖CK而非非特异性渗透机制。此外，观察到肌酸保护海马切片与神经元细胞免受谷氨酸诱导的ROS与RNS产生、脂质过氧化与活力丧失，免受体外兴奋毒性，并在体内免受苯丙氨酸诱导的氧化应激与行为改变。更广泛的神经保护文献包括肌酸在神经退行性疾病临床试验中的有限成功已在别处综述。荟萃分析证实抑郁中氧化损伤标志物增加，尽管抗抑郁药使用本身影响这些标志物。氧化还原效应因此可能部分作为其生物能量学作用的后果参与肌酸的抗抑郁样效应。此外，肌酸对神经元钙的直接、独立于能量状态的效应证据薄弱，现有数据主要集中于线粒体钙。
3.6. 神经炎症检查点
抑郁的炎症与生物能量学模型密切相关。NLRP3炎症小体激活由线粒体ROS与释放的线粒体DNA触发；用于体内成像小胶质细胞激活的转位蛋白位于线粒体外膜；IDO驱动的犬尿氨酸生成将免疫激活与NAD依赖性代谢联系。肌酸在抑郁模型中调节神经炎症的直接证据仍有限，尽管近期若干研究在其他模型中探讨此问题。新生儿期肌酸补充防止围产期损伤后海马IL-6过表达。更直接地，慢性结肠炎模型中膳食肌酸防止结肠炎诱导的抑郁与焦虑样行为，并减少皮层与海马促炎细胞因子及Iba1阳性小胶质细胞激活；相关研究显示海马神经元完整性与CA1兴奋性保留，胶质与细胞因子激活减少。两项研究均报告明显性别差异。据研究者所知，尚无研究在抑郁模型中直接检验肌酸对NLRP3激活的影响，这将值得关注。
3.7. 糖皮质激素检查点与神经发生
抑郁障碍与HPA轴亢进相关。这些数据在机制上与线粒体联系，因慢性糖皮质激素暴露损伤线粒体放大应激反应，且线粒体基因型塑造对同一急性应激源的神经内分泌、炎症与转录反应。肌酸似作用于HPA轴激活的细胞后果。小鼠中21天肌酸给药如氟西汀治疗逆转皮质酮诱导的抑郁样行为并恢复海马细胞增殖、分化与树突形态；然而与氟西汀不同，肌酸未使血清皮质酮正常化。该分离提示肌酸作用于糖皮质激素暴露下游，在应激信号仍存在时保护能量需求高的成年神经发生。规律运动联合肌酸亦在慢性轻度应激后经Wnt/GSK-3β/β-catenin信号恢复齿状回增殖。分子机制总结于表1。
3.8. 肌酸作为候选神经调质或神经递质
神经递质分类须满足：在神经元内合成或被摄取、储存于突触囊泡、神经元刺激时钙依赖性释放、作用于突触后受体、从突触间隙清除。肌酸已满足其中若干标准：存在于神经元并被摄取入突触囊泡，去极化引起皮层与纹状体（小鼠与大鼠）切片钙依赖性胞吐释放，且经突触体中活跃的SLC6A8从胞外空间清除。然而尚未鉴定肌酸的突触后受体，且高钾刺激后释放的肌酸相当部分不依赖胞外钙，与该部分递质作用不符。肌酸亦被报道与GABA-A受体相互作用。基于现有证据，肌酸最好描述为候选神经调质而非确立的神经递质；其在抑郁中的作用主要由生物能量学功能支持，信号作用仍为需鉴定受体或明确分子靶点的假说。
3.9. 肌酸可用性的上游控制：肠-脑与表观遗传调控
肠道肌酸处理是主动且受调控的过程。SLC6A8介导的肌酸摄取维持上皮ATP水平与屏障完整性；该转运体在炎症性肠病患者结肠组织中亦降低，且肌酸代谢受缺氧诱导因子控制作为屏障调节的内源机制。值得注意的是，近期研究显示抑郁患者与小鼠模型粪便肌酸增加而血浆与脑脊液肌酸水平降低，提示吸收不良而非摄入不足。同一研究显示假长双歧杆菌产生的乙酸经组蛋白乙酰化诱导肠道SLC6A8表达，恢复肌酸吸收、增加脑肌酸并减少抑郁样行为；同一研究中报告的小型人体试验中，肌酸联合双歧杆菌比单用肌酸更多提高血肌酸。若被重复，这些发现将改变问题的框架：可能提示部分抑郁个体中肌酸吸收而非摄入是限速因素。这与膳食摄入的流行病学关联及补充试验结果不一致相容，并将提供可检验的治疗应答预测因子。该发现契合MDD肠-脑轴机制的更广泛文献，且因机制依赖组蛋白乙酰化，也将肌酸与表观遗传基因-环境相互作用联系。连同前述甲基节省假说，这些发现将肌酸置于生物能量学、一碳代谢、表观遗传调控与微生物组的交汇处，提示肌酸是分子靶点而非单纯补充剂。微生物合成肌酸或胍基乙酸的直接证据仍有限且主要来自假说性论文；更强的机制数据涉及宿主肠上皮，两条证据线应分开看待。
3.10. 阴性、矛盾与未检验的发现
应注意四点局限。第一，基于PCr抑制、肌酸激活AMPK的观察及支持性细胞数据提出的肌酸直接调节AMPK激活蛋白激酶（AMPK）的假说已被直接反驳；脑内更受支持的关系方向相反：AMPK与BCK相互作用并改变其定位，AMPK激活降低肾上皮细胞中SLC6A8介导的肌酸摄取。第二，若干常归于肌酸的机制实际未经检验：据研究者所知，尚无已发表研究检验肌酸抗抑郁样效应是否依赖KATP通道或阿片系统，也无5-HT2A或α2肾上腺素受体参与的直接数据。第三，临床前行为数据不一致：慢性膳食肌酸降低雌性大鼠强迫游泳试验不动时间但增加雄性抑郁样行为；另一研究显示肌酸增强雌性中氟西汀效应而雄性无效；在给予雌二醇或睾酮的去性腺动物中，高剂量肌酸以依赖激素状态相反的方向改变海马与前额叶皮层抑郁相关转录本及行为。此外，一水肌酸与五种肌酸氨基酸衍生物饮水给药2周未显著降低雄性白化小鼠TST不动时间；NMRI小鼠中肌酸减轻环孢素诱导的抑郁样行为。这些研究将证据扩展至不同物种、若干品系、两性与慢性膳食方案，但也显示效应方向与大小依赖性别、模型与联合处理，且存在阴性结果。第四，如第3节开头所述，多数急性机制性发现所用剂量不太可能改变脑肌酸含量，且限于单一小鼠品系与测试、 largely集中于有限研究组（表2）。因此需独立重复，理想地测定脑肌酸与PCr，方可认为这些通路确立。
- 4.
人体证据：神经影像与临床试验
4.1. 心境障碍生物能量学异常的31P-MRS证据
MDD研究中，报告基底节核苷三磷酸水平降低、额叶高能磷酸代谢改变及脑嘌呤代谢异常；采用分段采集在MDD成人中识别出组织特异性生物能量学异常，且老年抑郁中脑高能磷酸水平与执行功能相关。基线生物能量学指标还在小样本中预测T3增强治疗应答，提示可能的预后价值。双相障碍研究中，报告双相II型脑磷酸肌酸降低、未用药患者胞内pH降低且与白质高信号相关，以及双相障碍儿童高能磷酸代谢改变。总体而言，这些研究显示心境障碍中磷酸代谢改变、变化呈区域特异性而非全局性，且可能与症状严重度及治疗应答相关；然而这些改变未确立因果关系，且均不能排除PCr降低是神经活动降低的结果而非原因。
4.2. 总肌酸作为内参
质子MRS中代谢物浓度常以总肌酸（tCr，肌酸与磷酸肌酸之和）比值表示，假定tCr在个体与状况间稳定。该假定在精神障碍患者中可能不成立：精神分裂症中报告肌酸异常而双相障碍中未报告，若肌酸水平随诊断变化，以肌酸为参照的比值可能有偏。该问题影响大量研究，包括谷氨酸与GABA比值测定及儿童抑郁代谢物发现。对本综述尤相关，因支持肌酸作为靶点的同一论据也意味着其不应用作分母。建议未来心境障碍MRS研究报告绝对、水参照浓度，并谨慎解释现有基于比值的发现。
4.3. 中枢靶点结合证据
多核MRS显示口服一水肌酸两周（第一周0.3 g/kg/日）使健康人脑肌酸增加约8–9%，PCr轻度增加（3.4%），β-NTP降低（7.8%）；更早的质子MRS研究发现20 g/日四周后脑总肌酸增加约9%。相反，一周负荷（0.3 g/kg/日）未改变年轻或年长成人、杂食者或素食者脑PCr。在一项SSRI抵抗性抑郁青少年女性的剂量范围研究中，肌酸2、4、10 g/日使额叶PCr（以占总磷PCr/TP表示）分别增加4.6%、4.1%、9.1%，安慰剂组降低0.7%；该小样本（n=28；p=0.69）组间差异无统计学意义，且变化不随剂量单调；全样本中额叶PCr与抑郁严重度呈负相关，该关联不能确立PCr变化导致临床改善；不良事件、体重增加或血清肌酐无组间差异。同一人群更早的开放标签31P-MRS研究曾报告4 g/日肌酸摄入增加脑PCr并伴明显症状改善，但样本极小。单次高剂量在健康人睡眠剥夺期间产生可测的脑高能磷酸变化。在34名女性子样本中，艾司西酞普兰治疗加用肌酸还与更大的前额叶N-乙酰天冬氨酸（质子MRS）增加及结构网络连接（弥散张量成像）增加相关。这些研究提示口服肌酸可到达人脑并增加总肌酸，而PCr变化小且不一致；然而PCr或总肌酸变化是代谢反应的证据，本身不表明ATP周转改善、线粒体功能恢复或临床反应中介。CK通量已在啮齿类及人脑经31P磁化传递测定，包括精神分裂症，但未在MDD或肌酸给药后测定。剂量范围研究中最高剂量增幅数值更大，但这些数据未确立最佳抗抑郁剂量或显示更高剂量产生更大临床获益。总之，健康志愿者中已显示脑总肌酸增加，PCr增加仅由初步数据支持，与临床获益的关系尚未确立。
4.4. 单相抑郁的随机与开放标签试验
最强阳性结果来自女性辅助肌酸研究。一项随机、双盲、安慰剂对照8周试验中，52名MDD女性接受开放标签艾司西酞普兰加一水肌酸（第一周3 g/日，之后5 g/日）或安慰剂；肌酸组自第2周起汉密尔顿抑郁量表评分改善显著更大，并在第4、8周维持；肌酸组脱落数值更高，分别有17与22名参与者完成第8周。相关影像分析将治疗应答与脑代谢及网络指标变化联系。在SSRI抵抗性MDD青少年女性中，开放标签辅助肌酸4 g/日8周增加脑PCr，并与儿童抑郁评定量表修订版评分降低56%相关，但仅纳入5名患者。相反，一项双盲剂量探索先导研究在18名（14名女性）对至少3周抗抑郁治疗无应答的MDD患者中，未发现肌酸5或10 g/日加用持续SSRI、SNRI或NaSSA与安慰剂在汉密尔顿量表评分上的显著总体差异；然而两名接受肌酸的女性在第2周达到50%以上降低，安慰剂组无。该研究中第4周平均HDRS-24评分肌酸组13.8、安慰剂组15.3，肌酸组基线评分较低，未报告脱落。一项早期开放标签研究在10名难治性抑郁患者中报告所有完成研究者均改善。开放标签肌酸在与5-羟色氨酸联合时亦与SSRI或SNRI抵抗性抑郁女性症状改善相关，在使用甲基苯丙胺的抑郁女性中亦相关，且脑PCr增加。基于能量代谢依据的难治性PTSD开放研究亦报告获益。最大且最新的试验采用不同设计：该8周先导、双盲、随机、安慰剂对照试验中，100名参与者接受肌酸或安慰剂作为认知行为治疗而非药物的添加；肌酸在主要结局PHQ-9评分上产生显著更大改善，尽管每组40%参与者中止治疗，且结局为自报，试验在一城市三个社区招募点进行。肌酸是否通过所提药理增强的同一机制增强心理干预尚不清楚，该问题已在发表的信件交流中讨论。肌酸联合抗阻训练也已在老年女性中研究情绪与认知结局，若干评论呼吁在抑郁中开展肌酸加运动试验，据研究者所知尚未进行。总之，阳性对照试验规模小，主要在女性中或单中心进行，且未经独立重复。
4.5. 双相抑郁与情绪升高信号
一项随机、双盲、安慰剂对照6周试验在35名稳定用药的双相I或II型抑郁患者中评估辅助肌酸6 g/日，未达到主要终点（第6周MADRS评分变化）；缓解为次要结局，肌酸组更频繁（52.9% vs 11.1%）。35名随机患者中27名纳入末次观测结转分析（16名肌酸，11名安慰剂），安慰剂组基线MADRS较高。两名肌酸治疗患者出现情绪升高并退出，肌酸组平均Young躁狂评定量表评分升高（1.31至4.00）而安慰剂组未升高（2.55至1.82），尽管差异不显著。该证据与另一开放标签研究一致，其中两名双相障碍患者均出现轻躁狂或躁狂并退出，近期系统综述亦注意到相同模式。主要结局为阴性，较高缓解率为小样本中的次要结局；该模式可能反映统计把握度有限，但不能确立试验把握度不足，缓解发现应视为产生假说。然而情绪升高信号应认真对待。
4.6. 系统综述与荟萃分析
两项近期综述总结了当前证据。其一分析11项RCT共1093名参与者，报告标准化均数差?0.34，约相当于HAM-D17 2.2分，低于通常接受的3.0分最小重要差异；异质性显著，GRADE证据确定性评为极低；该综述还指出亚组与剪补分析提示明显偏向肌酸的偏倚，并结论真实效应可能微不足道或为零；三项试验中肌酸缓解率更高，而两项试验中治疗应答率并非如此。另一项限于精神障碍的系统综述识别5项RCT（6篇文章）共238名参与者（平均年龄36岁；26%男性），均使用辅助肌酸2–10 g/日4–8周；肌酸加艾司西酞普兰比SSRI加安慰剂更有效，8周时效应量大，而其他试验结果混杂。两项综述主要纳入标准不同：第一项纳入任何报告有效问卷抑郁症状的口服肌酸随机安慰剂对照试验，不要求抑郁诊断且允许两组均接受的共同干预，其合并估计因此混合临床与非临床样本，对确诊MDD适用性有限；第二项仅纳入确诊精神障碍参与者。总之，合并效应小、不精确且异质，证据确定性极低；缓解发现值得关注但基于少数试验，且一项在艾司西酞普兰治疗女性中具大阳性效应的试验对总体疗效印象贡献不成比例。这并不意味着应放弃假说，但确实提示进一步小型、短期、固定剂量、未分层的辅助试验不太可能解决问题，而主要将增加异质性。
4.7. 流行病学证据
对全国健康与营养检查调查数据的分析发现美国成人膳食肌酸摄入与抑郁风险呈负相关，韩国人群后来报告类似关联。这些研究为横断面，受饮食质量、社会经济地位及反向因果（抑郁本身可改变饮食习惯）混杂；然而这些研究与前述肠道吸收发现相容，并提出抑郁个体中肌酸摄入与肌酸状态可能不同。
4.8. 人体其他结局
荟萃分析还报告肌酸补充对记忆及成人认知功能有小幅益处，尤其在睡眠剥夺等代谢应激条件下；健康年轻成人剂量反应数据亦可得，肌酸与脑功能的一般综述提供进一步背景。认知障碍是抑郁的核心且常治疗不佳的特征，外周呼吸测定数据将生物能量学缺陷特别与注意力困难及疲劳联系。因此认知与疲劳结局应在人体肌酸试验中占更大比重，而迄今试验几乎完全依赖总抑郁评定量表评分。
4.9. 人体证据的综合
总之，在心境障碍高能磷酸代谢改变（其因果作用未确立）的背景下，人体证据提示三点结论。第一，口服肌酸可到达人脑并增加总肌酸，而PCr变化小且不一致，主要由患者中的初步数据支持。第二，临床疗效尚未确立：对照试验规模小且异质，合并效应小、不精确且确定性极低。第三，现有试验并非为检验生物能量学机制而设计：无一基于实测脑PCr选择剂量、按生物能量学标志物分层患者，或具备足够把握度检验性别调节作用。
- 5.
弥合转化鸿沟
啮齿类中显示的机制合理性尚未转化为一致的临床获益。与其归因于转化研究的一般困难，不如识别临床前与临床研究间的具体差异，其中许多可通过修改研究设计解决。
5.1. 转运限制
运动营养中肌酸通常以20 g/日负荷期继以3–5 g/日维持，该方案为饱和骨骼肌设计，肌酸含量数日内增加20%以上。多数精神病学试验则使用2–10 g/日无负荷4–8周，部分试验第一周起始剂量较低，仅一项使用负荷期（表3）。即使约20 g/日负荷剂量，脑总肌酸数周仅增加5–10%，且反应随组织与个体而异。5 g/日的阴性试验提供反对该方案临床疗效的证据，但因未测定中枢暴露，不能判定神经能量学假说本身错误。脑暴露不足是结果不一致的可能解释之一，与靶点结合但疗效有限、患者异质性及样本量小并列。未来精神病学试验剂量可基于实测中枢暴露而非运动营养实践选择。
5.2. 模型与物种差异
多数临床前研究使用小鼠急性或亚慢性给药，以TST与强迫游泳试验为结局。这些测试对单胺能药物高度敏感，但对慢性、复发性人类疾病结构效度有限。小鼠抗不动效应剂量相差数个数量级，低至1 mg/kg即报告效应，该剂量不太可能改变脑肌酸含量且难以换算为人体等效剂量。与抑郁最相关的模型涉及长期诱导，如慢性皮质酮、慢性轻度应激及慢性结肠炎相关炎症；多数此类研究中肌酸亦慢性给予，尽管一项皮质酮研究使用单剂。在形成临床假说时，应将慢性模型联合慢性肌酸给药、理想地测定脑肌酸的研究置于比急性TST数据更高的权重。
5.3. 靶点结合
精神病学干预常在未显示其到达并改变靶点前即检验疗效，因而失败且未产生有用信息。就肌酸而言，31P-MRS可体内测定特定脑区PCr、ATP与胞内pH。在SSRI抵抗性抑郁青少年女性的剂量范围研究中，额叶PCr/TP在2、4、10 g/日时分别增加4.6%、4.1%、9.1%，安慰剂组?0.7%，尽管组间差异无统计学意义；全样本中额叶PCr与抑郁评分呈负相关。单次高剂量（约0.35 g/kg）在睡眠剥夺期间亦产生可测的脑高能磷酸变化。这些数据使肌酸适合实验医学方法，即选择剂量以达到预定义脑PCr变化，再在已知结合靶点的剂量下检验疗效；然而PCr变化显示靶点结合而非治疗机制，是否介导临床获益需直接检验。
5.4. 性别差异
须注意额叶PCr与能量代谢不对称性随性别与性激素状态变化。临床前研究不仅显示男女效应量不同，还显示方向相反，近期
