《Antibodies》：Denosumab in Breast Cancer: Immunobiology, Clinical Evidence and Future Perspectives
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骨是乳腺癌远处复发最常见的部位，骨骼相关事件（SREs）仍是骨转移性疾病患者发病率和生活质量下降的主要来源。地舒单抗（Denosumab），一种针对核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）的全人源IgG2单克隆抗体，可在双膦酸盐作用机制的上游阻断破骨细胞驱动
骨是乳腺癌远处复发最常见的部位，骨骼相关事件（SREs）仍是骨转移性疾病患者发病率和生活质量下降的主要来源。地舒单抗（Denosumab），一种针对核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）的全人源IgG2单克隆抗体，可在双膦酸盐作用机制的上游阻断破骨细胞驱动的骨吸收，并在关键性III期试验中显示出在预防SREs方面优于唑来膦酸。除了这一确立的抗骨吸收作用外，RANK/RANKL信号通路已被证实参与乳腺肿瘤发生及肿瘤免疫微环境的调节，而近期机会窗研究显示，短期应用地舒单抗可增加人类乳腺肿瘤中的肿瘤浸润淋巴细胞——这一转化发现尚未被证实与临床获益相关联。本叙述性综述综合了地舒单抗的药理学；将RANKL与乳腺免疫功能联系起来的生物学依据；在转移性和早期乳腺癌中的关键性及当代临床证据，包括结果迥异的D-CARE和ABCSG-18辅助试验以及2026年REDUSE给药间隔数据；以及在转移性疾病、癌症治疗诱导的骨丢失和辅助疾病修饰中区分地舒单抗证据地位的实践考量。研究人员还讨论了为何临床前免疫协同作用未能在临床上重现，并概述了生物标志物选择试验、免疫治疗联合方案、剂量递减和MRONJ风险分层方面的优先事项。在整个综述中，研究人员将已确立的临床应用与转化性和假说生成性发现区分开来，并强调了方法学局限性——包括较小的亚组规模、回顾性设计以及未发表的会议数据——这些局限性应在这些近期发现应用于临床实践或指导未来试验设计之前，对其解释保持审慎态度。
1. 引言
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因之一。尽管在早期检测和全身治疗方面取得了重大进展，但大多数转移性乳腺癌仍无法治愈，且常累及骨骼。约3-4%的新诊断乳腺癌患者在初诊时即存在骨转移，但在发展为转移性疾病的患者中，60-70%会在病程中的某个阶段出现骨转移。骨骼受累是发病率的主要来源，可能导致疼痛、活动障碍、病理性骨折、脊髓压迫以及需要放疗或骨科手术。这些并发症通常被归为骨骼相关事件（SREs）。鉴于破骨细胞活性在转移性骨破坏中的核心作用，RANKL代表了一个重要的治疗靶点。地舒单抗是一种选择性中和RANKL的全人源单克隆抗体，可抑制破骨细胞介导的骨吸收并减少骨骼并发症。此外，RANK/RANKL信号通路还被认为参与乳腺上皮生物学、肿瘤进展和免疫调控，这为研究地舒单抗超越其既定抗骨吸收作用的潜在价值提供了理论基础。
2. 材料与方法
本叙述性综述基于有针对性的文献检索，而非系统性检索方案。通过PubMed/MEDLINE和通用网络搜索，以及关键文章和主要临床指南的参考文献列表识别相关出版物。2026年ASCO年会的会议摘要通过手动检索补充。检索覆盖截至2026年8月的可用出版物，仅限于英文。文献由作者根据相关性筛选；由于检索非系统性，未记录检索和筛选的记录数量，也未准备PRISMA流程图。优先纳入随机试验、荟萃分析和指南；当临床数据无法提供机制性见解时，则纳入临床前研究。未进行正式的质量评价，筛选结果反映了作者的判断。
3. 乳腺癌骨转移的病理生物学
乳腺癌溶骨的经典模型是骨转移的恶性循环。肿瘤细胞定植骨髓后，通过促进破骨细胞生成并将局部信号转向增强的RANKL活性，从而扰乱生理性骨重塑。RANKL介导的破骨细胞前体活化增加了骨吸收，创造了一个有利于进一步转移生长的微环境。骨吸收反过来释放基质储存的生长因子，特别是转化生长因子-β（TGF-β）和胰岛素样生长因子，这些因子增强了肿瘤细胞的存活、增殖和转移行为。该过程的核心是RANK/RANKL/OPG轴。RANKL通过RANK促进破骨细胞分化和活化，而OPG作为内源性诱饵受体限制RANKL活性。增加的RANKL信号加速了乳腺癌骨转移和溶骨负荷，而针对该通路的抗骨吸收治疗可抑制骨骼转移进展。转移性骨龛还受到肿瘤、间质、骨骼和免疫细胞之间相互作用的塑造。
4. 地舒单抗的工程化与药理学
地舒单抗是利用XenoMouse转基因技术产生的全人源IgG2单克隆抗体，靶向人RANKL。地舒单抗不结合啮齿类动物RANKL。它结合RANKL上的一个构象表位，该表位与RANK和内源性诱饵受体OPG的功能结合界面重叠。通过阻止RANKL-RANK相互作用，抑制破骨细胞分化、活化和存活，从而抑制破骨细胞介导的骨吸收。药效学反应迅速且显著。皮下注射后，生物利用度约为62%。重复120mg每四周给药后，血清浓度累积可达2.8倍，约六个月达到稳态，平均消除半衰期约为28天。地舒单抗在药理学上与双膦酸盐有若干临床相关的区别。给药方案取决于临床适应症。
5. RANK/RANKL轴的免疫生物学与免疫调节
5.1 RANK/RANKL信号在免疫细胞和肿瘤免疫中的作用：RANK/RANKL通路连接了骨重塑与免疫调节。RANKL可由活化的T淋巴细胞表达，而RANK存在于多种髓系群体上。RANK信号还直接参与乳腺上皮生物学。在小鼠乳腺肿瘤模型中，遗传或药理抑制RANK/RANKL表明，RANK信号有利于免疫抑制微环境，而其抑制则增加肿瘤浸润淋巴细胞和CD8+ T细胞。
5.2 人体转化证据：这一免疫调节假说得到了人体乳腺肿瘤转化研究的支持，尽管尚无临床获益的证据。在D-BEYOND研究中，短期术前地舒单抗增加了早期乳腺癌的TILs和CD8+ T细胞浸润。随机化D-BIOMARK机会窗试验确认，在HER2阴性早期乳腺癌中，两剂术前地舒单抗后TILs增加，尤其在Luminal B样肿瘤中。在2026年ASCO会议上，研究人员报告了地舒单抗治疗后CD68表达降低以及涉及抗原呈递、PD-L1和TGF-β相关特征的探索性转录组变化。
5.3 背景和亚型依赖性效应：RANKL阻断的免疫学效应因肿瘤背景而异。支持抗肿瘤免疫应答的小鼠数据来自RANK表达的乳腺肿瘤模型和三阴性模型。在人体中，D-BIOMARK试验发现地舒单抗后TILs增加，最明显的是在Luminal B样肿瘤中，且与基线RANK/RANKL表达无关。
5.4 为何临床前协同作用未在临床上重现：多个因素可能解释小鼠与临床发现之间的差距，包括物种特异性、人体研究仅测量生物标志物、缺乏一致的预测性生物标志物、治疗背景差异以及剂量和时机不同。
6. 临床证据
6.1 关键性III期试验与当代证据：关键性III期Study 20050136显示地舒单抗在延迟首次SRE方面优于唑来膦酸。随后的患者水平分析证实了地舒单抗降低首次SRE风险的益处。然而，近期在接受现代全身治疗的患者中进行的真实世界研究产生了不太一致的结果。
6.2 安全性与耐受性：地舒单抗和唑来膦酸的安全性特征反映了它们不同的药理学特性。低钙血症在地舒单抗中更常见，而肾毒性和急性期反应是唑来膦酸的特征。药物相关性颌骨坏死（MRONJ）是长期高剂量抗骨吸收治疗的重要累积毒性。当代观察性研究表明，长期治疗期间MRONJ的累积风险可能高于最初从关键性试验中估计的水平。
6.3 对疾病进展和生存的影响：尽管在关键项目中显示出骨骼终点的优越性，但地舒单抗在转移性乳腺癌中并未表现出一致的全身抗肿瘤效应。一项2026年多中心意大利研究发现，在BRCA1/2野生型或未知人群中，地舒单抗与真实世界PFS无关，但在携带BRCA1/2胚系突变的小亚组中，地舒单抗的使用与更长的rwPFS相关。
6.4 辅助治疗背景：D-CARE和ABCSG-18：III期D-CARE试验直接测试了强化RANKL抑制是否能预防高危早期乳腺癌患者的转移性复发，结果为阴性。相比之下，ABCSG-18评估了骨质疏松剂量方案的地舒单抗，报告了无病生存期的显著改善。两个试验之间的不一致在临床和生物学上都很重要。
6.5 高危患者中预防骨转移：干扰RANK/RANKL依赖性转移前骨龛的强有力临床前基础尚未转化为令人信服的临床证据，证明在未经选择的早期乳腺癌患者中预防骨骼播散的效果。
6.6 给药间隔优化：随着转移性乳腺癌患者生存时间延长，骨改良剂的最佳持续时间和频率变得越来越重要。对于地舒单抗，III期SAKK 96/12 REDUSE试验表明，在三个月四剂诱导期后，Q12W维持方案在主要终点方面非劣效于Q4W方案，且安全性特征更优。
7. 与化疗的联合
地舒单抗与细胞毒性化疗直接协同作用的证据仅限于一项随机临床试验，且未得到该试验的支持。随机化IIb期GeparX试验评估了地舒单抗作为蒽环类/紫杉烷类新辅助化疗的附加治疗，结果显示地舒单抗未能提高病理学完全缓解率。
8. 实践与生活质量考量
8.1 骨痛与功能状态：预防SREs本身就是对有骨转移的乳腺癌患者最有临床意义的生活质量干预措施之一。关键性试验的患者报告结局分析显示，接受地舒单抗的患者比接受唑来膦酸的患者更有可能经历健康相关生活质量的临床有意义改善。
8.2 指南立场：MBC vs. EBC：主要指南推荐地舒单抗、唑来膦酸或帕米膦酸用于影像学证实的骨转移，并将获益定义为减少骨骼并发症而非延长生存期。在早期乳腺癌中，地舒单抗60mg每6个月被批准用于芳香化酶抑制剂相关的骨丢失。
9. 乳腺癌中骨改良剂使用的实用框架
骨改良剂的选择应遵循临床环境和治疗目标，而非假设某一药物整体上更具优越性。最终选择主要取决于肾功能、血钙状况、牙科风险、治疗负担和预期治疗持续时间。
10. 未来展望
需要在前瞻性研究中解决的几个问题包括：生物标志物选择的肿瘤、与免疫检查点抑制剂的联合、BRCA1/2和DNA损伤反应亚组、剂量递减、MRONJ风险分层以及治疗顺序。
11. 结论
地舒单抗是预防骨转移性乳腺癌SREs的最成熟的抗体类药物，在关键的III期项目中显示出优于唑来膦酸的效果，代价是低钙血症发生率略高。其在适应症之外的作用是剂量和背景依赖性的。两项较新的发现需要谨慎解读。未来研究的优先事项包括生物标志物选择的试验、免疫治疗联合方案、剂量递减、MRONJ风险分层和治疗顺序。
