《Cancer Letters》：Crosstalk Between RARγ-Driven Tumor Cells and Cancer-Associated Fibroblasts Governs Ferroptosis Resistance in Cholangiocarcinoma
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•在胆管癌（CCA）中，RARγ通过AKR1C1途径调控CAF诱导的铁死亡（ferroptosis）抗性•RARγ与CREB相互作用并稳定其活性，从而驱动AKR1C1的转录•AKR1C1维持Nrf2–GPX4抗氧化轴，以对抗铁死亡•RARγ诱导外泌体LCN2的产生，建立G-CSF
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在胆管癌（CCA）中，RARγ通过AKR1C1途径调控CAF诱导的铁死亡（ferroptosis）抗性
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RARγ与CREB相互作用并稳定其活性，从而驱动AKR1C1的转录
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AKR1C1维持Nrf2–GPX4抗氧化轴，以对抗铁死亡
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RARγ诱导外泌体LCN2的产生，建立G-CSF介导的肿瘤-CAF反馈循环
引言
胆管癌（CCA）是一种高度侵袭性的胆道恶性肿瘤，约占所有原发性肝癌的15%，由于早期转移和严重的药物耐药性，其晚期患者的5年总体生存率低于5%[1],[2]。CCA的一个典型组织病理学特征是其致密的纤维化间质，其中异质性的癌相关纤维母细胞（CAFs）包裹并浸润肿瘤病灶，积极促进恶性进展[3],[4],[5],[6]。
大量证据表明，CAFs通过促进癌症的发生、侵袭、转移、免疫逃逸和抗细胞死亡作用，深刻影响肿瘤发生[7],[8]。这些促肿瘤作用主要通过CAF衍生的细胞因子和趋化因子实现，包括IL-1α、IL-1β、CXCL1、CXCL12、G-CSF和IL-6，它们通过自分泌和旁分泌信号作用重塑肿瘤微环境（TME）[9],[10],[11],[12],[13]。肿瘤细胞反过来激活 resident fibroblasts 或招募间充质前体，生成具有不同表型标志物的多种CAF亚群[14],[15]。这种双向的肿瘤-CAF交互作用形成了一个动态的调控网络，促进CCA的肿瘤进展和治疗抵抗[16]。然而，调控这种相互通讯的分子机制尚未完全阐明。
铁死亡是一种依赖于铁的调控性细胞死亡形式，由脂质过氧化驱动，在包括CCA在内的多种实体瘤中展现出作为治疗靶点的前景[17]。然而，CCA细胞常常对铁死亡表现出强烈的抵抗力，这越来越归因于内在的代谢适应性和外源性的间质保护[18],[19]。尽管最近的研究表明CAFs在支持肿瘤逃避铁死亡中起作用，但肿瘤-CAF通信如何调节CCA中的铁死亡抗性仍 largely 未知，这代表当前理解中的一个关键空白。
视黄酸受体γ（RARγ）是一种核激素受体，通过与视黄酸反应元件（RAREs）结合来调控转录[20]。除了其生理功能外，RARγ还被发现是多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤的致癌驱动因子，参与多种肿瘤发生过程[21],[22],[23],[24],[25]。我们之前的研究表明，RARγ在结直肠癌和CCA中起致癌驱动作用[26],[27]。然而，RARγ是否促进CCA中的铁死亡抗性，尤其是在富含CAFs的间质微环境中，目前尚不清楚。理解这一关系可能有助于阐明肿瘤内在信号和间质信号如何共同影响CCA中的铁死亡脆弱性。
在这里，我们研究了RARγ在CCA中对抗铁死亡中的作用，重点关注其对肿瘤内在调控和肿瘤-CAF相互作用的影响。我们进一步探讨了这些过程的分子机制，以及它们如何共同影响纤维化肿瘤微环境中的铁死亡敏感性。
章节摘要
高水平的RARγ定义了富含CAFs的肿瘤状态，与该状态下的铁死亡抗性相关
我们首先通过TIMER数据库评估了不同肿瘤类型中的RARγ表达情况，并在CCA中检测到其显著上调，随后通过患者标本的免疫组化（IHC）染色和H-score分析进一步证实了这一结果（图1A–B和S1A）。临床上，高水平的RARγ表达与CCA患者较低的总体生存率显著相关（图1C）。
鉴于CCA的纤维化特性，我们发现RARG的丰度与CAFs的浸润程度呈正相关
讨论
CCA的特征是密集的纤维化间质和高度的代谢可塑性，但调控肿瘤-间质相互作用以促进铁死亡抗性的上游调节因子尚未明确。尽管失调的RARγ已被证明与Wnt/β-连环蛋白、PI3K/Akt和NF-κB等致癌通路相关，但它作为与TME之间信号传递枢纽的作用尚未被证实[27],[28]。在本研究中，我们确定RARγ是一个主要的调控因子
试剂和抗体
关键试剂、试剂盒和抗体列于表S1–S3中。
免疫组化（IHC）和苏木精-伊红（H&E）染色
人类CCA肿瘤和正常肝脏组织（商品编号#HBiDC122Su01）购自上海Outdo Biotech有限公司。IHC染色按照制造商的说明使用IHC试剂盒（商品编号#PV-9001，中山金桥生物科技有限公司，北京）进行。组织切片经脱蜡、复水、热修复后，用10%山羊血清封闭，并在4°C下过夜孵育一级抗体。
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在准备本工作时，作者使用了DeepSeek-R1工具来提高手稿的可读性和语言表达。使用该工具后，作者根据需要进行审核和编辑，并对出版物的内容负全责。
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Shi-Hang Tang： 数据可视化、软件处理。Si-Yang Li： 文章撰写 – 审阅与编辑、初稿撰写、方法学设计、实验设计、数据分析、概念构思。Xiao-Yun Zhang： 数据可视化、软件处理。Dong-Hua Liu： 数据可视化、软件处理。Jin Shang： 文章撰写 – 审阅与编辑、初稿撰写、方法学设计、实验设计、数据分析、概念构思。Hui-Qi Li： 验证、实验设计、数据分析、数据管理。Fu-Xing Zhang： 文章撰写 – 审阅与
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本研究的数据可以在合理请求下从通讯作者处获得。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究工作的竞争性财务利益或个人关系。
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致谢
我们感谢厦门大学药学院（）的He Yaohui博士，以及厦门大学生物医学科学核心设施的Wu Yaying、Xu Zheni和Xie C.C.博士在IP-MS实验中的技术支持。
本研究得到了国家自然科学基金（批准号：82270664）和福建省厦门市细胞治疗研究中心项目（批准号：3502Z20214001）的资助。
Si-Yang Li|Fa-Hui Liu|Jin Shang|Hui-Qi Li|Rui-Han Li|Jia-Nan Wang|Peng Xu|Hao-Xuan Zhang|Xiao-Yun Zhang|Dong-Hua Liu|Shi-Hang Tang|Fu-Xing Zhang|Dong-Yan Shen
