GLUT3在代谢中的作用介导了吸烟引起的非小细胞肺癌（NSCLC）的进展

《Cancer Letters》：The metabolic dependency on GLUT3 mediates smoking-induced NSCLC progression

　　``

• ●
  吸烟与非小细胞肺癌（NSCLC）中更高的葡萄糖摄取和代谢重编程有关。
• ●
  香烟烟雾诱导的GLUT3会促进葡萄糖摄取和远端转移。
• ●
  miR-146a的丢失会促进吸烟相关NSCLC中GLUT3的表达。
• ●
  GLUT3是吸烟相关NSCLC中可被攻克的代谢脆弱点。
• ●
  (-)Gallocatechin是一种立体特异性的GLUT3抑制剂，能够抑制NSCLC肿瘤的进展。

引言

=

吸烟者患恶性肿瘤的风险显著增加，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），并且他们更可能出现晚期疾病和更具侵袭性的肿瘤行为1, 2。这些患者的淋巴结转移和远端转移率更高，生存率也更低[3]。实验研究表明，香烟烟雾提取物（CSE）能增强上皮-间质转化（EMT），上调MMP2/9，并激活PI3K/Akt和NF-κB信号通路，从而在体外和体内促进癌细胞的转移4, 5, 6。临床研究进一步表明，吸烟患者的NSCLC对铂类化疗的反应较差，复发率也更高7, 8。在靶向治疗方面，吸烟者对表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的反应也较差，无进展生存期比非吸烟者更短9, 11。尽管免疫疗法改善了NSCLC的治疗效果，但由于肿瘤微环境的变化（包括慢性炎症和免疫抑制），吸烟者的反应往往不稳定或减弱12, 13。总之，这些发现表明吸烟不仅会促进肺癌的发生和发展，还会降低治疗的效果，强调了阐明香烟烟雾如何驱动恶性表型和治疗抵抗性的机制的必要性。

代谢重编程通过提供丰富的生物能量和生物合成燃料来加速细胞分裂，已被认为是癌症的一个特征14, 15, 16, 17。Warburg效应最早在20世纪20年代被描述，它通过优先进行有氧糖酵解，使快速增殖的癌细胞能够满足高能量需求18, 19。为了支持这种代谢转变，癌细胞通过上调细胞膜上的葡萄糖转运蛋白（GLUTs）或钠依赖性葡萄糖转运蛋白（SGLTs）来增强营养物质的摄取，从而促进快速增殖，并重塑肿瘤微环境，而不仅仅是产生ATP 20, 21。香烟烟雾可能会进一步加剧NSCLC中的这种代谢重编程，从而强烈促进肿瘤的侵袭性和治疗抵抗性。从机制上讲，香烟烟雾通过增强糖酵解同时抑制肿瘤抑制因子肝激酶B1（LKB1）（一种细胞能量代谢的主要调节因子），导致AMP激活的蛋白激酶（AMPK）信号通路受损，以及携带野生型EGFR的NSCLC细胞对EGFR TKIs的敏感性降低[9]。此外，香烟烟雾还促进糖酵解酶（如甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）的琥珀酰化[22]，并增强肿瘤相关巨噬细胞中的糖酵解活性[23]，从而在肿瘤微环境中促进NSCLC的进展。尽管葡萄糖是糖酵解的主要底物，但在吸烟相关的肺癌中观察到的细胞内葡萄糖增加的机制仍不清楚。

越来越多的证据表明，针对葡萄糖代谢是一种有前景的癌症治疗策略。然而，尽管它在肿瘤进展中起着核心作用，但目前还没有任何FDA批准的抗癌药物直接针对这一途径。尽管已经研究了几种候选药物，但都未能获得监管批准。例如，2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）是一种竞争性糖酵解抑制剂，在早期临床试验中显示出有限的疗效和剂量限制毒性24, 25；而六磷酸酶II抑制剂lonidamine仅在对实体瘤显示出轻微活性后就被终止了26, 27。这两种药物都受到疗效不足和安全问题的阻碍。二甲双胍是一种FDA批准的抗糖尿病药物，它通过抑制线粒体复合物I并激活AMPK间接影响葡萄糖代谢，并已在包括携带野生型EGFR的吸烟NSCLC患者在内的大量癌症患者中进行了广泛测试28, 29，但其在肿瘤学中的使用仍属于超说明书使用。更多选择性强的葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶抑制剂目前正在临床前或早期临床阶段进行评估30, 31。这些抑制剂通过针对肿瘤的代谢脆弱点显示出作为抗癌剂的潜力。然而，由于选择性不足、系统性毒性和癌细胞的代谢适应，它们的临床疗效仍然有限。

我们之前的研究表明，长期暴露于CSE或代表性的香烟烟雾相关多环芳香烃（PAHs）致癌物苯[α]芘（B[α]P），但不包括烟草特有的亚硝胺NNK，会降低NSCLC细胞的EGFR-TKI敏感性[11]。在后续研究中，我们进一步证明了CSE和B[α]P都会增强葡萄糖代谢，这种代谢重编程导致了EGFR-TKI敏感性的降低[9]。在这里，我们研究了葡萄糖代谢在吸烟相关NSCLC中的临床相关性、调控机制和治疗潜力。吸烟患者在接受PET/CT检查时表现出明显的¹⁸F-FDG摄取增加。香烟烟雾通过解除hsa-miR-146a对肺癌细胞的抑制作用，促进了GLUT3介导的葡萄糖摄取，从而促进了增殖和转移。我们进一步鉴定出(-)GC这种天然产物衍生的化合物作为第一个选择性和强效的GLUT3抑制剂。(-)GC强烈抑制了由GLUT3驱动的葡萄糖摄取、肿瘤生长和转移扩散。这些发现确立了GLUT3作为一个独特的代谢脆弱点，并将(-)GC视为针对GLUT3过表达恶性肿瘤（包括吸烟相关NSCLC）的独特治疗候选物。

章节摘录

患者队列和临床数据收集

从中国医科大学医院（CMUH）共回顾性地纳入了333名原发性肺癌患者（去除了重复记录）。在排除了41名非腺癌或组织类型不明的患者（30例鳞状细胞癌，5例腺鳞状细胞癌，以及6例其他或组织类型不明的患者）后，共有292名肺腺癌（LUAD）患者被纳入研究。患者子集是根据肿瘤的可用性来划分的

香烟烟雾暴露促进肺腺癌中的葡萄糖代谢重编程

为了确定吸烟是否改变肺腺癌（LUAD）中的葡萄糖代谢，我们对按吸烟史分层的患者进行了¹⁸F-氟脱氧葡萄糖（¹⁸F-FDG）摄取的临床分析，使用正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）。如图1A-C和表1所示，有吸烟史的患者的¹⁸F-FDG最大标准化摄取值（SUVmax）显著高于非吸烟者（P=0.020）。吸烟者还显示出

讨论

我们之前的研究已经将葡萄糖代谢紊乱与吸烟相关NSCLC中的EGFR TKI抵抗性联系起来[9]。在这里，我们阐明了香烟烟雾如何通过重新编程葡萄糖代谢来促进NSCLC进展的机制。在所有葡萄糖转运蛋白中，香烟烟雾及其主要致癌成分B[α]P通过减弱miR-146a的翻译抑制，选择性地上调GLUT3蛋白水平，从而促进葡萄糖代谢驱动的肿瘤进展。

CRediT作者贡献声明

Mien-Chie Hung：撰写——审稿与编辑，资金获取。Chih-Hsin Tang：撰写——审稿与编辑，验证，方法学，概念化。Masaki Tajima：验证，方法学。Sidonia Fagarasan：撰写——审稿与编辑，验证，方法学。Bo-Rong Chen：研究。Wei-Chien Huang：撰写——审稿与编辑，监督，项目管理，资金获取，概念化。Fang-Ju Cheng：撰写——初稿，验证，方法学，研究。

伦理批准和参与同意

该研究的人体肿瘤样本采集符合伦理要求，并获得了中国医科大学医院研究委员会（批准编号：DMR101-IRB1-120）的批准。所有动物实验的程序均获得了中国医科大学动物护理和使用委员会（CMUIACUC-2022-237）的批准，符合NIH指南。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

评估本研究结论所需的所有数据都包含在正文和/或补充信息中。如需额外数据，可向通讯作者提出合理请求。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的利益冲突或个人关系可能会影响本文所述的工作。

致谢

实验和数据分析是在台湾台中中国医科大学及其研究与发展办公室的医学研究核心设施中进行的。这项工作部分得到了中国医科大学医院（DMR-112-020(Y.-C.S.)、DMR-113-016(Y.-C.S.)、DMR113-018(C.-Y.T.)、DMR109-022(C.-H.C.)、DMR-110-028(C.-H.C.)、DMR-111-033(C.-H.C.)以及DMR110-166和DMR112-035（WCH）、中国医科大学）的资助。

Fang-Ju Cheng|Yi-Cheng Shen|Bo-Rong Chen|Shu-Wei Hu|Le Huynh Hoai Thuong|Ya-Ling Wei|Yu-Hao He|Yi-Lun Yeh|Ting-Wei Zhang|I-Shan Hsieh|Ting-Yi Ko|Yang-Chang Wu|Jin-Cherng Lien|Yi-Chuan Li|Der-Yen Lee|Chia-Hung Chen|Chih-Yen Tu|Miaw-Ling Chen|Novelyn Putri Kinanti|Yuki Sugiura|Wei-Chien Huang

`````