一种用于代谢性脂肪性肝病（MAFLD）相关胰腺癌肝转移的CD44调节多模式治疗策略

《Cancer Letters》：A CD44-regulating Multimodal Therapeutic Strategy for MAFLD-Associated Pancreatic Cancer Liver Metastasis

【字体：大中小】 时间：2026年11月07日 来源：Cancer Letters 11.8

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　　•多模式GIR@Lip纳米平台同时递送吉西他滨（gemcitabine）、IR780和siCD44，用于针对合并化学-光热-免疫疗法治疗合并代谢性脂肪肝病（MAFLD）的胰腺癌肝转移。•GIR@Lip具有优化的理化性质、高效的肿瘤靶向性和低溶血率，确保了有效的生物相容性递送。•G

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多模式GIR@Lip纳米平台同时递送吉西他滨（gemcitabine）、IR780和siCD44，用于针对合并化学-光热-免疫疗法治疗合并代谢性脂肪肝病（MAFLD）的胰腺癌肝转移。
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GIR@Lip具有优化的理化性质、高效的肿瘤靶向性和低溶血率，确保了有效的生物相容性递送。
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GIR@Lip能够抑制合并MAFLD的胰腺癌模型中的肝转移。
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GIR@Lip通过激活树突状细胞来重编程免疫抑制性肿瘤微环境（TME），增强T细胞反应，并促进M1巨噬细胞的极化。

引言

胰腺癌是一种高度侵袭性和致命性的恶性肿瘤，其预后极差[1]。值得注意的是，早期肝转移是胰腺癌患者死亡的主要原因[2]。全球约有25%的人口患有与代谢紊乱相关的脂肪肝病（MAFLD）。这种多系统疾病涉及肝外器官，现已被广泛认为是全球慢性肝病的主要诱因[3],[4]。越来越多的研究表明，MAFLD的发病率正在全球范围内迅速上升，且该疾病增加了患胰腺癌的风险[5]。多项证据表明，与没有MAFLD的人相比，风险增加了85%[6]。因此，阐明在MAFLD背景下驱动胰腺癌转移的分子机制并制定针对性的治疗策略对于改善患者预后具有重大科学和临床意义。

分化聚集素44（CD44）被广泛认为是癌干细胞的标志物，它是一种具有粘附性和多效性的跨膜糖蛋白[7]。这种糖蛋白在多种恶性肿瘤中异常过度表达，与侵袭性表型特征（如转移）和不良临床结果相关[8]。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞亚群中占主导地位，它们的数量与CD44表达呈正相关[9],[10],[11]。在胰腺癌中，越来越多的证据表明CD44与晚期TNM分期、细胞分化不良和肝转移发生率增加有关[12]。定量分析证实，较高的CD44表达与更高的恶性肿瘤程度和更短的总体生存期相关，这进一步证明了其作为胰腺癌患者预后独立预测因子的重要性[13],[14]。这种关联在MAFLD的背景下尤为重要，因为MAFLD的特点是慢性肝脏炎症和代谢失调，这会增加胰腺癌的风险。我们之前的研究进一步揭示，MAFLD相关肝微环境中的肝细胞来源的MIF通过CD44介导的肿瘤-微环境相互作用促进了胰腺癌的肝转移，强调了CD44作为MAFLD相关胰腺癌潜在治疗靶点的价值[14]。因此，选择性地抑制CD44或其下游信号通路是一种有前景的策略，可以破坏由MAFLD驱动的转移信号传导。然而，目前尚缺乏能够同时靶向CD44介导的肿瘤进展并克服MAFLD相关胰腺癌复杂病理特征的有效治疗方法。

目前治疗胰腺癌的方法包括手术切除、化疗、放疗和免疫疗法，但其效果仍然有限，尤其是在合并MAFLD的肝转移情况下[15]。对于晚期或转移性胰腺癌患者，基于吉西他滨的化疗仍是首选治疗方法[16]。然而，系统化疗存在固有的局限性：非特异性药物分布会导致严重的脱靶毒性（如骨髓抑制、胃肠道功能障碍），而肿瘤细胞会通过上调外排泵和DNA修复机制迅速产生耐药性[17],[18]。尽管免疫疗法在其他恶性肿瘤中取得了显著成功，但在胰腺导管腺癌（PDAC）中遇到了巨大挑战，PDAC是一种典型的“冷肿瘤”，其肿瘤微环境（TME）具有强烈的免疫抑制性[19]。这种静止的免疫状态源于多层面的抑制：CD8⁺细胞毒性T细胞浸润稀少，M2样TAMs丰富（由CD44介导的极化加剧），以及骨髓来源的抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）的积累[20]。

近红外（NIR）光热免疫疗法提供了一种突破性的方法来克服这些缺点，它将急性光热消融与持续的全身免疫调节相结合[21]。通过利用将NIR光转化为局部高温的光热剂（例如基于IR780的纳米平台），这种方法可以直接消灭原发和转移性肿瘤细胞，同时触发免疫原性细胞死亡（ICD）[22]。ICD促进了肿瘤相关抗原（TAAs）和损伤相关分子模式（DAMPs）的释放，从而激活抗原呈递细胞（APCs），并随后启动CD8⁺ T细胞的免疫反应[23]。这种“热-免疫级联”有效地将“冷”PDAC转化为“热”肿瘤，克服了TME介导的抑制[24]。在MAFLD相关的代谢紊乱和CD44驱动的免疫抑制背景下，基于光热疗法的组合策略对胰腺癌患者具有特别的前景。

纳米级药物递送系统可以提高药物的溶解度，延长血液中的药物循环时间，靶向肿瘤组织，并根据生理信号释放药物，从而实现更好的疗效并显著减少副作用[25],[26]。阳离子脂质体的特性，如制备简单、可重复转染和易于降解，被认为具有重要的临床应用价值[27]。作为一种广泛使用的非病毒载体系统，化疗药物或核酸药物可以被包裹在脂质双层中，以防止降解并运输到目标部位[28]。目前，FDA批准的脂质递送系统包含四个基本成分：胆固醇、辅助脂质、PEG修饰脂质和阳离子或可电离脂质[29],[30]。在这项研究中，我们旨在构建一种含有吉西他滨-IR780-CD44 siRNA的1,2-Dioleoyl-3-trimethylammonium-propane chloride（DOTAP）/胆固醇脂质纳米颗粒，以调节胰腺肿瘤的免疫微环境，从而增强肿瘤细胞损伤并抑制肝转移（示意图1）。

章节片段

CD44表达与合并MAFLD的胰腺癌肝转移的相关性分析

合并MAFLD的胰腺癌肝转移是一个多因素病理过程，癌症基因组图谱（TCGA）结合基因集丰富分析（GSEA）提供了大规模的数据集用于相关性分析[31]。为了评估CD44在胰腺癌中的预后意义，我们从Sangerbox数据库中获得了描绘CD44表达与生存结果（包括疾病特异性生存）之间关系的折线图（图1A，B）。

结论

本研究通过开发一种GIR@Lip多模式阳离子脂质体系统来应对合并MAFLD的胰腺肿瘤肝转移这一关键挑战，该系统同时递送吉西他滨、IR780和CD44 siRNA。GIR@Lip表现出良好的理化性质，具有均匀的大小、胶体稳定性、高光热转化效率和低溶血率（< 5%），确保了EPR介导的肿瘤靶向性和生物相容性。GIR@Lip实现了高效的细胞转染和溶酶体递送

GIR@Lip纳米颗粒的制备

为了制备GIR@Lip纳米颗粒，将13.98 mg DOTAP（O02002，AVT Pharmaceutical Tech Co., Ltd., 上海，中国）、7.72 mg胆固醇（O01001，AVT Pharmaceutical Tech Co., Ltd., 上海，中国）和1.002 mg IR780（207399-07-3，Heowns Biochem Technologies, LLC, 天津，中国）溶解在2 mL乙醇中，轻轻涡旋以获得均匀分布。在减压条件下进行旋转蒸发（60°C）30分钟后，形成了一层均匀的脂质膜，覆盖在容器内壁上

CRediT作者贡献声明

Mariano Romero：撰写 - 审查与编辑，方法学。Xiaoya Shi：研究。Dominique Mombrú；撰写 - 审查与编辑，方法学。Shuo Shan：撰写 - 原初草稿，资源，研究，数据管理。Helena Pardo：方法学。Shunli Fu：方法学，研究，数据分析，概念化。Pablo Miranda：撰写 - 审查与编辑。Haizhen Wang：研究。Alvaro W. Mombrú；监督。Weihua Wang：研究。Xin Liu：研究。

伦理声明

已从所有参与者或其法定代表处获得参与研究并发表文章的书面知情同意。参与者的隐私权得到了保护。

本研究包括器官或组织捐赠者。本研究使用了人类生物材料，获得了捐赠者或其亲属或法定代表的同意，用于本研究及文章的发表。本研究中使用的样本并非来自已故的

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

伦理批准声明

所有动物实验均符合相关动物研究伦理指南，实验方案获得了青岛大学附属医院的机构动物护理和使用委员会的批准（批准编号：AHQU-MAL20250103SS）。使用人类肝脏组织还获得了青岛大学附属医院临床研究伦理委员会的批准（批准编号：QYFYWZLL28018）。

写作过程中生成式AI和AI辅助技术的声明

ChatGPT协助了对本文的语言编辑，参考了《自然》杂志的文章《ChatGPT如何在我的学术写作中提供帮助》

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

国家关键研发计划（编号2024YFE0104100）、国家杰出青年科学基金（编号82125026）、国家自然科学基金的关键项目（编号82330081）、山东省泰山学者计划（编号Ts20190987）以及青岛大学的“Medicine Plus”联合研究计划（编号YX2024201）、山东省自然科学基金（编号ZR2025QC1717）、青岛市自然科学基金（编号25-1-1-142-zyyd-jch）、青年科学基金

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