《Cancer Letters》：Event-free survival in patients with early triple-negative breast cancer receiving platinum-free, de-escalated anti-PD-1 neoadjuvant therapy: an updated analysis of the NeoTENNIS trial
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•在早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，不含铂的金化免疫疗法的3年无事件生存率（EFS）为80.6%。•总病理完全缓解（total pathological complete response）与良好的EFS相关。•探索性分析表明，gBRCA1突变和JAK2扩增与较差的EFS相关
• 在早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，不含铂的金化免疫疗法的3年无事件生存率（EFS）为80.6%。
• 总病理完全缓解（total pathological complete response）与良好的EFS相关。
• 探索性分析表明，gBRCA1突变和JAK2扩增与较差的EFS相关。
• 这些发现支持对新辅助治疗进行降阶梯评估（de-escalation）的随机研究。
引言 三阴性乳腺癌（TNBC）是一类缺乏雌激素受体（ER）、孕酮受体（PgR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）表达的乳腺癌。TNBC占新诊断乳腺癌病例的10-20%，其特点是内脏转移率高、复发风险大且预后较差。
对于II-III期TNBC患者，新辅助治疗（NAT）后进行手术是首选的治疗方案。许多临床试验探讨了提高TNBC患者总病理完全缓解（tpCR）几率的方法。KEYNOTE-522试验表明，新辅助使用抗程序性死亡1（PD-1）抗体帕博利珠单抗联合化疗，再接着进行辅助帕博利珠单抗治疗，比单独使用化疗能提高无事件生存率（EFS）[1]，[2]。然而，这种治疗方案涉及强烈的化疗和较长时间的免疫治疗暴露，且伴随显著的治疗相关毒性。这些因素促使人们关注旨在减轻治疗负担同时保持疗效的个体化降阶梯策略。在没有损害肿瘤学结果的前提下，最佳的降阶梯方法仍不确定。
蒽环类药物具有免疫调节作用，这为其在PD-1阻断前使用提供了生物学依据。临床前研究表明，蒽环类药物可以诱导免疫原性细胞死亡并激活I型干扰素信号通路，从而促进抗肿瘤免疫反应[3]，[4]。在II期TONIC试验中，短疗程低剂量多柔比星治疗可增加nivolumab治疗前参与免疫激活和T细胞细胞毒性的基因表达，为化疗介导的免疫启动提供了探索性支持[5]。这些发现支持研究蒽环类药物诱导后进行PD-1阻断的方案，尽管最佳的治疗顺序和免疫治疗持续时间仍不确定。
NeoTENNIS是一项单臂II期试验，评估了一种不含铂的新辅助治疗方案，即高剂量表柔比星/环磷酰胺联合托利帕利单抗加纳波利塔克塞尔（toripalimab plus nab-paclitaxel）用于II-III期TNBC患者[6]。方案规定进行四个周期的新辅助托利帕利单抗治疗，但不强制在辅助治疗阶段继续使用。2020年6月9日至2022年3月24日期间，共有70名患者入组。主要分析结果显示39名患者（55.7%）达到总病理完全缓解（tpCR），符合预先设定的主要终点。本文报告了EFS的更新结果，这是试验的预先设定的次要终点。
章节片段 伦理 该临床试验获得了复旦大学上海癌症中心伦理委员会的批准（中国上海）。本研究遵循1964年《赫尔辛基宣言》及其后续修订版以及良好临床实践指南进行。所有患者在入组前均提供了书面知情同意书。该研究已在
ClinicalTrials.gov （NCT04418154）注册。
治疗方案 如前所述，符合条件的患者接受了四个周期的静脉注射表柔比星治疗
辅助治疗 辅助治疗按照病理反应情况在表S1中总结。在31名未达到tpCR的患者中，25名（80.6%）接受了卡培他滨治疗。23名（74.2%）完成了八个治疗周期，1名因患者报告的全身疼痛和呕吐提前终止了治疗。25名（80.6%）患者接受了放疗。
未达到tpCR组的其他辅助系统治疗包括除...
讨论 NeoTENNIS的这项更新分析提供了关于不含铂的新辅助治疗方案（高剂量表柔比星/环磷酰胺ddEC）联合托利帕利单抗加纳波利塔克塞尔治疗后EFS的随访数据。在中位随访时间为44.7个月时，估计的3年EFS率为80.6%，达到tpCR的患者和未达到tpCR的患者分别为92.2%和66.0%。这些结果来自一个基线疾病负担较重的群体：62.9%的学生...
局限性 我们的研究存在几项局限性。首先，NeoTENNIS是一项单臂II期试验，没有随机对照组，因此无法直接与标准含铂金化免疫疗法方案的结果进行比较。其次，基因组分析属于探索性研究，涉及的小样本量和事件较少，且未进行多重比较调整；这些发现需要独立验证。对于个别RCB类别（尤其是RCB III）的估计也...
结论 总之，这项II期研究提供了前瞻性证据，支持进一步评估不含铂的金化新辅助免疫疗法在早期TNBC中的应用。ddEC–托利帕利单抗加纳波利塔克塞尔方案在该高风险群体中表现出令人鼓舞的EFS结果。这些发现值得在随机临床试验中进一步验证。
人类研究 本研究遵循相关法律法规和指导原则进行。该研究获得了复旦大学上海癌症中心伦理委员会的批准（批准编号：2003214-11）。
临床试验 该临床试验的结果及相关工作已注册在clinicaltrials.gov网站（注册编号：NCT04418154）。
CRediT作者贡献声明 郝双： 撰写——原始草稿、资源调配、项目管理、方法学设计、研究实施、概念构建。王旭琳： 撰写——原始草稿、数据可视化、验证、方法学设计、数据管理、概念构建。马林晓曦： 资源调配、项目管理、方法学设计、研究实施、数据分析。何敏： 资源调配、项目管理、方法学设计。修炳秋： 方法学设计、数据管理。陈家健：
知情同意和患者信息 所有参与者或其法定代表均已签署书面知情同意书，同意参与本研究并发表相关文章。参与者的隐私权得到了保障。
人类和生物材料 本研究包含器官或组织捐赠者。使用了人类生物材料，捐赠者或其近亲或法定代表已同意将这些材料用于本研究及文章发表。本研究中使用的样本并非来自已执行的囚犯或良心囚犯。
伦理批准和参与同意 该研究获得了复旦大学上海癌症中心独立伦理委员会的批准。所有参与者在参与任何试验程序前均提供了书面知情同意书。
数据可获取性 如需重新分析本文中的数据，可向主要联系人咨询。本文未报告任何原始代码。
资金支持 本研究得到了中国国家自然科学基金（编号：82072919）的资助，同时还得到了上海俊仕生物科技有限公司和江苏恒瑞制药有限公司的支持。
致谢 我们感谢所有患者及其家属参与本研究。
本研究的准备过程中未使用生成式AI和AI辅助技术。
郝双|王旭琳|马林晓曦|何敏|修炳秋|杨本龙|陈家健|黄晓燕|肖琴|黄燕|水若鸿|曹阿勇|李俊杰|狄根红|杨文涛|刘广宇|于克达|姜一洲|王中华|邵志明|吴勇
