从叶酸到表观遗传时钟：卵母细胞质量与卵巢衰老中的单一碳代谢

《Human Reproduction Update》：From folate to the epigenetic clock: one-carbon metabolism in oocyte quality and ovarian ageing

　　

摘要

背景

一碳代谢（OCM）支持核苷酸合成和S-腺苷甲硫氨酸（SAM）依赖的甲基化；它与硫代谢的关联使其与谷胱甘肽（GSH）合成和硫化氢（H₂S）信号通路相连接。这些功能对卵母细胞生长、表观遗传编程和发育能力至关重要，但其在卵巢老化过程中的作用仍不完全清楚。现有研究主要关注妊娠、胚胎发育或女性生育能力，而对于特定阶段卵母细胞生物学和老化的研究还不够充分。

目的和依据

本文综述了一碳代谢在卵母细胞发育、表观遗传调控及卵巢老化中的作用，重点探讨了底物供应、酶调节和甲基供体代谢等方面。同时评估了相关代谢紊乱和营养干预的实验和临床证据，并指出了限制临床应用的知识空白。

研究方法

检索了2008年1月至2026年9月期间发表的英文文献，关键词包括“一碳代谢”“底物”“酶”“甲基化”以及“卵母细胞”“卵泡”“卵巢”“胚胎”和“辅助生殖技术（ART）”。同时手动查找了参考文献。根据物种、组织类型、研究设计和结果对文献进行了评估，优先考虑了机制研究、前瞻性队列研究和临床试验。

研究结果

小鼠研究表明，生长中的卵母细胞会暂时吸收叶酸类似物，并且卵丘细胞会参与丝氨酸的转移。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的磷酸化受到发育过程的调控；而在八细胞阶段抑制甲硫腺苷转移酶2A（MAT2A）会降低牛胚胎的囊胚发育率。DNA甲基化有助于印记基因的建立；在牛胚胎培养中，将甲硫氨酸浓度从50微摩尔降低到10微摩尔会改变1600多个基因的甲基化状态。猪体内高同型半胱氨酸（Hcy）水平会损害线粒体和胚胎发育，导致线粒体DNA 16S位点的甲基化显著增加，但其因果关系仍需进一步验证。含有5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）的多组分补充剂能提高牛胚胎的囊胚形成率（34.9%对比17.1%），但尚未在人类中进行相关研究。在一组反复流产或多次辅助生殖技术失败的病例中，超过40%的受试者携带常见的MTHFR变异基因，但缺乏适当的对照组来证实这一关联。C677T TT基因型携带者的胚胎着床率和临床妊娠率较低；另一项回顾性研究表明，高同型半胱氨酸水平与较低的活产率相关（调整后的比值比约为0.45）。另一项回顾性研究指出，联合补充5-MTHF、B12和B6可以显著提高临床妊娠率和活产率（比值比分别为2.03和1.83），但尚未确定因果关系。有研究发现，部分不孕女性的红细胞叶酸和B12水平处于适宜范围。与年龄相关的甲基化重塑在不同基因位点、细胞类型和实验模型中存在差异；血液或体细胞中的甲基化水平并不能直接反映卵母细胞的年龄。虽然一些生殖实验表明H₂在特定情况下起作用，但它对卵巢年龄变化和卵母细胞脱甲基化的具体影响仍需进一步验证。关于H₂相关MTHFR过度硫化的非生殖实验为硫代谢的研究提供了依据，但尚未在卵母细胞中验证这一机制。

一碳代谢为营养干预提供了理论依据，但主要基于动物实验和观察性研究，目前尚无证据表明这类干预能改善人类的活产率或延缓卵巢老化。未来的研究重点应包括直接测量老化人类卵母细胞中的一碳代谢流量以及SAM和S-腺苷同型半胱氨酸的水平，进行足够样本量的随机试验以评估生殖结局和安全性，并探索组织特异性甲基化标志物。不能仅凭常见的MTHFR变异来决定治疗方案。

注册编号

不适用。

图形摘要

卵丘细胞通过跨细胞连接和间隙连接支持卵母细胞的一碳和硫代谢；其与人类卵巢老化的关系仍为假说。
缩写说明：5-MTHF：5-甲基四氢叶酸；B12：维生素B12；SAM：S-腺苷甲硫氨酸；GSH：谷胱甘肽；H₂：硫化氢。 该图由Nano Banana（Google）、Codex（OpenAI）和Claude（Anthropic）协助制作。

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