流感、COVID-19与呼吸道合胞病毒相关急性呼吸道疾病的发病率与风险因素：基于新西兰SHIVERS-III出生队列的社区纵向研究（2020–2024）

《Journal of Virology》：Incidence and risk factors of acute respiratory illness associated with influenza, COVID-19, and respiratory syncytial virus within a birth cohort study

　　

摘要：流感病毒、严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）和呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV）是急性呼吸道感染（acute respiratory infections, ARI）的主要病因。新西兰2019冠状病毒病（coronavirus disease 2019, COVID-19）公共卫生措施扰乱了这些病毒在2020—2021年的传播，为探索潜在免疫缺口对年龄别感染风险的影响创造了契机。研究人员分析了2020—2024年间纳入南半球流感与疫苗有效性研究与监测3（Southern Hemisphere Influenza and Vaccine Effectiveness Research and Surveillance 3, SHIVERS-III）出生队列的843名年龄0—4岁参与者的数据，该队列是新西兰一项基于社区的纵向研究。在呼吸道季节，每周监测捕捉ARI症状及严重程度。对有症状的参与者采集鼻拭子，通过逆转录聚合酶链式反应（reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR）检测病毒RNA。估计了监测期间的发病率（incidence rates, IRs）和发病率比（incidence rate ratios, IRRs），并对年龄、性别、民族、社会经济地位（socioeconomic status, SES）和流感疫苗接种状态进行了校正。2020年及2021年未检测到流感或SARS-CoV-2感染。2021—2024年，RSV的监测期间发病率最高（63.2/100人年[person-years, PY]；95%置信区间[confidence intervals, CI]，56.6–69.8），其后依次为SARS-CoV-2（39.3/100 PY；95% CI，34.5–44）和流感（35.7/100 PY；95% CI，29–42.3）。年龄影响感染风险：6月龄以下婴儿的流感与RSV发病率最低，可能反映母体来源性免疫和有限的暴露。6月龄后风险升高，RSV风险在1岁、流感风险在2岁达到峰值。流感疫苗接种降低了有症状流感风险（IRR 0.66；95% CI，0.44–1.00）。在新西兰后COVID-19时代的社区环境中，0—4岁儿童各类呼吸道病毒的疾病模式各不相同。流感疫苗显示出保护作用，年龄影响病毒特异性风险。

重要性：流感病毒、SARS-CoV-2和RSV是幼儿期急性呼吸道疾病的主要病因，但目前认识在很大程度上依赖住院监测，从而低估了更广泛的社区负担。本研究通过在单一纵向出生队列内对这些病毒在社区层面的发病率、严重程度和症状谱进行全面估计，弥补了这一不足。通过利用大流行相关干扰所形成的独特流行病学背景，本研究揭示了暴露变化如何影响后续感染风险和病毒传播的重要见解。在同一人群中对三种主要呼吸道病毒进行直接比较，凸显了不同的年龄相关风险模式和疾病特征。此外，本研究为已接种儿童流感相关急性呼吸道疾病风险降低提供了真实世界证据。这些发现加强了年龄针对性免疫策略（age-targeted immunization strategies）的证据基础，并增进对幼儿期呼吸道病毒流行病学的理解。

流感、SARS-CoV-2和RSV是全球急性呼吸道感染的主要病因，其中6月龄以下儿童面临更严重疾病的不成比例风险。准确估计儿童社区层面ARI负担十分困难，因为现有认识多聚焦于住院等医疗互动中的严重结局，难以捕捉无症状和轻症感染的完整疾病谱，从而可能低估社区真实负担。2020年新西兰实施严格的公共卫生社会措施（public health and social measures, PHSMs），在成功抑制SARS-CoV-2传播的同时消除了流感与RSV的传播；随着2021年与澳大利亚短暂开放边境及内部措施放松，这些病毒以改变的流行模式回归，其驱动因素被推测为儿童中的免疫缺口（immunity gap）。这一流行病学情境为研究传播中断及其再引入对低龄儿童感染风险的影响提供了罕见契机。

为回答上述问题，研究人员依托SHIVERS-III出生队列开展研究。该队列由新西兰公共卫生与法医科学研究所（New Zealand Institute for Public Health and Forensic Science, PHF Science）牵头，在新西兰惠灵顿开展，是儿童免疫联盟研究（Dissection of Influenza Vaccination and Infection for Childhood Immunity Consortium, DIVINCI）三大中心之一，2019年末开始纳入，共843名参与者，99.3%在出生时或出生后2个月内入组，队列的性别、SES和民族分布广泛代表惠灵顿人口，75.8%的参与者对至少75%的每周调查作出回应。主要方法包括：在呼吸道季节（通常为第18–40周）通过每周问卷开展主动症状监测，收集流感疫苗接种状态、呼吸道症状、发病日期和严重程度；由研究护士依据发热或自觉发热以及咳嗽、流涕、喘息、咽痛、呼吸困难、嗅觉/味觉丧失等症状将ARI分为三级，其中第三级符合世界卫生组织流感样疾病（influenza-like illness, ILI）定义；有症状者由监护人采集鼻拭子，经冷链转运至PHF Science临床病毒学实验室，通过实时RT-PCR检测流感（A、B型）、SARS-CoV-2、RSV、鼻病毒、副流感病毒1/2/3型、肠道病毒、腺病毒和人偏肺病毒（human metapneumovirus）；统计分析采用Poisson回归模型估计校正年龄、性别、民族、SES（按2018年新西兰剥夺指数五分位分层）及流感疫苗接种状态的IR与IRR，以风险的自然对数作为偏移量，并对未检测人群采用链式方程多重插补（multiple imputation by chained equations, MICE）法校正偏倚。

研究结果如下。病毒检测（Viral detection）显示，2020—2024年共检测流感拭子4196份、SARS-CoV-2拭子4201份、RSV拭子4157份，分别确认230例（5.5%）、243例（5.8%）和451例（10.9%）阳性；流感阳性中92.2%为A型（119例H₃N₂、68例H₁N₁、25例未分型A型），7.8%为B型；2020年及2021年未检出流感或SARS-CoV-2感染，2021年检出65例RSV感染，阳性率27.0%为历年最高。季节性（Seasonality）方面，PHSMs取消后三种病毒均被捕获，但起止时间、强度与幅度差异显著：2021年边境重新开放后RSV出现大幅高峰；流感与COVID-19于2022年首次在队列中被检出（分别于5月中旬和2月下旬），COVID-19呈两个高峰且第二个与流感高峰重合；2023年三种病毒流行季节大致重合；2024年RSV较流感更早达峰（第22周）并迅速回落。发病率（Incidence）方面，监测期间校正IR以RSV最高（63.2/100人年；95% CI，56.6–69.8），其次为COVID-19（39.3/100人年；95% CI，34.5–44.0）和流感（35.7/100人年；95% CI，29.0–42.3）；年龄特异性分析显示年龄与有症状流感（Wald P=0.006）和RSV（Wald P<0.001）感染风险显著相关，但与SARS-CoV-2无关（Wald P=0.374），其中6月龄以下婴儿风险最低，2岁组流感风险最高，1岁组RSV风险最高（较2岁组高1.36倍，95% CI，1.08–1.71）；亚裔儿童SARS-CoV-2风险显著低于欧洲及其他族裔（IRR 0.55；95% CI，0.34–0.87）；男性RSV风险低于女性（IRR 0.78；95% CI，0.67–0.92）；流感疫苗接种者风险降低34%（IRR 0.66；95% CI，0.44–1.00）；SES五分位与三种病毒感染均无显著关联。严重程度和症状比较分析（Comparative severity and symptom analysis）显示，SARS-CoV-2感染更可能被报告为极轻微，流感和RSV的中度及以上严重程度风险更高，RSV的重症比例高于流感和COVID-19；2岁以下儿童中重度与中度疾病比例更大；与COVID-19或RSV相比，流感出现发热、头痛或肌肉酸痛的风险更高；COVID-19更常出现皮疹或易激惹；RSV气短、鼻塞、流涕、咳嗽、喘息更常见，腹泻亦更频繁；与COVID-19或RSV相比，流感更可能属于ARI第三级（符合ILI定义）。共同检测（Co-detection）显示，共同检测以RSV病例最常见（23.3%），其次为COVID-19（21.4%），流感最少（15.4%）；RSV和COVID-19病例中最常见的共同检测病毒为鼻病毒和腺病毒，流感病例中最常见为腺病毒（45.5%）。

讨论部分，研究人员强调队列的独特价值：多数参与者在PHSMs实施期间入组，可多年随访同一人群并几乎完全掌握既往有症状感染史，为揭示早期生命暴露如何塑造易感性提供可能。2021年RSV高发病率与"免疫缺口"假说一致，而2022年RSV发病率的下降可能反映免疫缺口的被填补，亦可能源于病毒干扰（viral interference），即2022年COVID-19高峰先于RSV出现且SARS-CoV-2与RSV共同检测频率较低。COVID-19发病率在2022年大幅升高主要源于当时易感人群庞大，2023—2024年的下降可能反映感染诱导免疫的增加及易感人群减少；6月龄以下婴儿感染率较低可能源于母体免疫及活动受限，凸显了母体妊娠免疫和及时婴儿接种的重要性。2岁组流感发病高峰可能更多由免疫学年龄而非生物学年龄驱动。流感疫苗34%的风险降低与疫苗有效性研究一致，但该结果反映的是接种与未接种人群间的风险差，可能受家庭接种模式混杂而高估。女性RSV风险高于女性的发现与既往婴儿队列研究不符，需进一步验证。研究局限性包括：主动监测仅覆盖典型流感季节；报告症状可能包含可归因于共同检测病毒的表现；年幼儿童部分症状（嗅觉/味觉丧失、头痛、肌肉酸痛）易被低估；自报严重程度可能被新手父母夸大；症状触发式拭子采集可能造成延迟采样漏检；尚无法评价无症状感染；缺乏托幼/学校就读和居住密度等暴露信息；样本量限制了与民族、SES关联的检验；自愿队列可能高估健康意识家庭而降低普遍性。

研究结论部分翻译如下：随着新西兰PHSMs的放松，RSV重新出现并成为主要病原体；年龄强烈影响RSV与流感的风险，但不影响COVID-19。这些模式凸显了母体RSV免疫以及及时对婴儿接种流感、COVID-19和RSV的重要性。分析表明，流感疫苗接种降低了有症状流感感染的风险，凸显了疫苗的保护作用。持续的纵向监测、血清学研究和家庭传播研究对于监测不断变化的流行病学、为疫苗政策提供依据并优化年龄针对性干预措施以减少幼儿期呼吸道疾病负担至关重要。