骨转移中的空间代谢异质性、免疫代谢可塑性和治疗耐药性

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Spatial metabolic heterogeneity and immunometabolic plasticity in bone metastasis and therapeutic resistance

　　

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  骨转移形成一个空间组织有序、对治疗有反应的免疫代谢生态系统。
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  病变状态框架将定向代谢交换与治疗抵抗联系起来。
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  可操作的脆弱性需要病变的存在、治疗条件依赖性和可测量的药代动力学。

章节片段

背景和概念框架

骨转移是晚期癌症引起疼痛、病理性骨折、脊髓压迫和残疾的主要原因。其临床后果反映了恶性细胞、骨重塑细胞、骨髓（BM）基质、血管和免疫群体之间的相互作用，以及肿瘤负荷（Clézardin等人，2021年；Coleman等人，2020b年）。经典的肿瘤-骨骼“恶性循环”描述了肿瘤生长和骨吸收之间的相互刺激（Mundy，2002年；Weilbaecher等人

进入和重塑骨骼微环境

原发性肿瘤可以在明显定植之前改变骨骼和造血环境。肿瘤衍生的信号、炎症介质和细胞外囊泡（EVs）影响基质激活、血管行为和破骨细胞生成活性（Jackett等人，2024年）。通过R-spondin 2、核因子-κB配体受体激活剂（RANKL）和富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体4的信号传导提供了一条实验定义的通往破骨细胞的途径

碳利用和呼吸灵活性

糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）可以共存，以不同的比例支持能量产生、生物合成和氧化还原防御。在实验性癌症中的追踪显示，原发性和转移性环境之间的呼吸活动存在差异（Bartman等人，2023b年）。内分泌和帕博西替布（palbociclib）耐药的乳腺癌模型也显示出呼吸脆弱性，但这并不适用于所有骨骼病变（El-Botty等人，2023年）。底物利用

破骨细胞和病理耦合

破骨细胞的分化和吸收需要协调的代谢和转录适应。丝氨酸合成和BAP1依赖的代谢调节提供了这种耦合的实验定义示例（Rohatgi等人，2023年；Stegen等人，2024年）。成熟的破骨细胞使吸收区酸化并降解基质，释放离子和生长因子，这可以支持肿瘤扩张。代谢和免疫效应将这一吸收回路扩展到结构损伤之外。

髓系状态和破骨细胞谱系的融合

人类骨转移包含驻留的巨噬细胞、招募的单核细胞、粒细胞和具有重叠功能的破骨细胞谱系中间体（Kfoury等人，2021年；Liu等人，2025年；Wang等人，2026a年）。二元的巨噬细胞极化并不能很好地描述这种多样性。铁的运输、脂质的处理、基质的产生以及淋巴细胞功能的抑制提供了更有信息量的区别。图4将这些功能映射到恶性骨髓微环境中，保持了资源支持和免疫

肿瘤谱系和宿主条件

乳腺癌提供了关于溶骨性定植和晚期复发的最详细的实验说明。骨趋向性程序、血管重塑和内分泌环境共同影响肿瘤的生长（Kang等人，2003年；Yip等人，2021年）。候选的依赖因素包括羟脯氨酸代谢、与脂质相关的存活和酰基辅酶A结合蛋白，以及NF1丢失的破骨细胞生成效应（Gong等人，2025年；Shang等人，2025年；Teng等人，2025年；Zhao等人，2026年）。它们的

定义操作抵抗机制

抵抗可能源于肿瘤内在的变化、微环境介导的救援、暴露不足、休眠或缓慢循环状态，以及治疗引起的周围组织重塑。关于持续存在细胞的总体研究强调了这些状态的可逆性和异质性（Russo等人，2024年）。在骨骼中，这些竞争性解释需要明确评估：单独的进展并不能证明代谢适应。

人类样本采集和空间测量

样本采集必须围绕预期的测量进行规划。图像引导的活检应记录病变的身份、病变内区域、肿瘤内容、治疗时间和相邻的骨髓。当组织量允许时，应分别分配材料用于诊断组织学、快速冷冻的代谢分析和可存活的功能测定。这种分配必须保持诊断的充分性。不应假设脱钙的组织学块适合定量代谢物分析。

关键观点

核心挑战是确定在特定治疗过程中仍然必要的支持回路。如果供体身份、人类底物利用和补偿途径仍然未知，那么更多的通路目录也无法解决这个问题。病变状态框架是有用的，因为它将观察结果与能够反驳所提出机制的实验联系起来。最有力的证据在不同层面上支持不同的观点：人类图谱

作者声明

张思嘉：概念化、研究、方法学、初稿撰写、审阅与编辑、可视化。杨博婷：研究、方法学、撰写、审阅与编辑。肖光琴：概念化、监督、项目管理、撰写、审阅与编辑。所有作者都对手稿进行了严格审查，批准了最终版本，并同意对工作负责。

伦理批准和参与同意

不适用。

资助

本研究得到了中国国家自然科学基金（编号81402197、81600482和82570789）、湖北省自然科学基金（编号2019CFB501、2020CFB600和2024 AFB663）、中国博士后科学基金会（编号2018M632875和2019T120671）以及中国国家留学基金委（CSC）（编号202306160006）的资助。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。

致谢

我们感谢实验室所有同事在准备这篇综述期间的有益讨论、技术协助和支持。S.Z.得到了中国国家留学基金委（CSC；资助编号202306160006）的支持。

数据可用性

本研究没有生成或分析新的数据。本综述中讨论的所有信息都来自手稿中引用的先前发表的文献。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性。

不适用。

出版同意。

所有

张思嘉博士（Sijia Zhang）隶属于华中科技大学、萨尔兰大学和奥斯纳布吕克大学上述列举的癌症研究和生物医学部门。在这篇综述中，张思嘉领导了文献综述，制定了概念结构，并协调了手稿的准备和修订工作，重点关注骨转移微环境中的代谢和免疫相互作用。

Sijia Zhang|Boting Yang|Guangqin Xiao