《Dermatopathology》：Eccrine Syringofibroadenomatosis Revealing Sch?pf–Schulz–Passarge Syndrome in a Patient with Treatment-Refractory Palmoplantar Keratoderma
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分泌性癌（secretory carcinoma）是一种低度恶性新生物（low-grade malignant neoplasm），组织学上以含有腔内分泌物的微囊状和小管状结构为特征，分子学上以频繁存在的ETV6::NTRK3融合为特征。该肿瘤最常发生于唾液腺
分泌性癌（secretory carcinoma）是一种低度恶性新生物（low-grade malignant neoplasm），组织学上以含有腔内分泌物的微囊状和小管状结构为特征，分子学上以频繁存在的ETV6::NTRK3融合为特征。该肿瘤最常发生于唾液腺和乳腺，而原发性皮肤分泌性癌（primary cutaneous secretory carcinoma）极为罕见。研究人员报道了一例发生于82岁女性右眼下睑皮肤的分泌性癌。患者有一个逐渐增大的结节已存在六个月。切除后发现真皮肿瘤由轻度异型的多边形细胞组成，形成伴腔内分泌物的微囊状和小管状结构。瘤细胞表达S100蛋白（S100 protein）、乳腺球蛋白（mammaglobin）、MUC1、MUC4、GATA3、SOX10和pan-TRK。荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）显示符合ETV6::NTRK3融合的融合信号。综合这些发现，支持分泌性癌的诊断，而非其他附件恶性肿瘤，特别是顶泌汗腺癌（apocrine carcinoma）和皮脂腺癌（sebaceous carcinoma）。本病例说明在评估罕见眼睑附件肿瘤时，整合形态学（morphology）、免疫组织化学（immunohistochemistry）和适当解读的分子检测的价值。
分泌性癌（secretory carcinoma）是一种低度恶性新生物，通常起源于唾液腺或乳腺，组织学上以微囊状、小管状及实性生长模式伴腔内嗜酸性分泌物为特征，分子学上以ETV6::NTRK3融合基因为常见改变。发生于唾液腺和乳腺以外者极为罕见，在罕见解剖部位可模拟其他附件或腺性肿瘤，尤其在活检标本有限时诊断困难。日常皮肤病理实践中，罕见原发性皮肤癌因部位特异性临床印象易致误诊，例如眼睑缘病变常首先怀疑皮脂腺癌，胞质嗜酸性并形成腺体的肿瘤则可能提示顶泌汗腺癌。组织学观察到腔内分泌物虽有帮助，但不足以作为确诊依据；免疫组织化学（immunohistochemistry）虽可缩小鉴别范围，但不同附件谱系间表达模式重叠显著。因此，诊断的关键并非单一标志物表达，而是整体表型是否符合分泌性癌，以及分子分析能否支持。仅依据解剖位置或单一免疫标志物判断可能误导，因多种附件新生物在腺体形态和免疫表型上高度相似，故需逐步评估结构、细胞学、谱系标志物，并在可行时辅以融合基因检测。
研究人员报道了一例极为罕见的原发于右眼下睑皮肤的分泌性癌。该病例通过与皮肤顶泌汗腺癌和皮脂腺癌进行组织学及分子层面的鉴别，最终利用ETV6::NTRK3融合基因检测确立了诊断。此研究强调了在罕见眼睑附件肿瘤的评估中，整合组织形态学、免疫组织化学表型及分子检测的综合诊断价值，对于区分具有重叠形态学及免疫表型特征的附件恶性肿瘤具有重要意义。
本研究主要依赖以下几项关键技术方法：首先，对患者实施临床检查、病史采集及切除活检；其次，采用常规苏木精-伊红染色进行组织病理学评估，以观察肿瘤的生长模式、细胞学特征及腔内分泌物；再次，运用免疫组织化学检测面板，包括S100蛋白、mammaglobin、MUC1、MUC4、GATA3、SOX10、pan-TRK、GCDFP15、DOG1、p63、CK14、αSMA、雄激素受体（androgen receptor, AR）及HER2等标志物，以确定肿瘤的分化方向及谱系特征；最后，采用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）技术，使用ETV6/NTRK3融合探针进行分子检测，以确认ETV6::NTRK3融合基因的存在。本研究为单病例报道，样本来源于一名82岁女性患者的右眼下眼睑皮肤病变。
2. Case Presentation
临床与组织形态学方面，患者为82岁女性，右眼下睑内侧出现一渐进性增大结节，病程6个月。大体检查显示一有光泽的棕红色结节伴表面糜烂。组织学上，肿瘤境界清楚，最大径约6毫米，从表皮下方延伸至真皮深部，表皮可见局灶性糜烂。肿瘤由轻度异型性的多边形上皮细胞构成，胞质嗜酸性，形成紧密排列的微囊状和小管状结构，腔内充满PAS阳性分泌物。未见明显核多形性、广泛实性生长、肿瘤坏死及淋巴血管侵犯，核分裂活性为每10个高倍视野（high-power fields, HPFs）0至2个，平均1个。免疫表型方面，瘤细胞弥漫性表达S100蛋白、mammaglobin、MUC1、MUC4、GATA3、SOX10及pan-TRK，腔内分泌物可见GCDFP15阳性。瘤细胞对DOG1、p63、CK14、αSMA、AR及HER2均呈阴性。分子检测方面，FISH显示ETV6::NTRK3融合信号，于200个评估的肿瘤细胞核中检出165个阳性信号，比例为82.5%。综合上述结果，支持右眼下眼睑皮肤原发性分泌性癌的诊断。鉴于患者高龄，未行辅助治疗，仅予临床观察，患者于1个月后因自然原因死亡。
3. Discussion
文献回顾显示，迄今仅8例原发性皮肤分泌性癌眼睑病例见诸报道，患者年龄35至82岁，男女均可受累，以下睑居多。组织学上，实性生长最常见，亦可表现为微囊状、乳头状或小管状；本例以微囊状和小管状结构为主，无明显实性成分，增加了与其他附件肿瘤混淆的可能。分子层面，部分病例经FISH和/或二代测序直接证实ETV6::NTRK3融合，部分仅证实ETV6重排，另部分仅依赖pan-TRK免疫组织化学提示而缺乏直接分子确认。本例为迄今报告中最年长者，且未观察到肿瘤与Moll腺或泪腺的组织学连续性，其组织发生尚待明确。鉴别诊断中，顶泌汗腺癌通常异型性更明显且常表达AR，皮脂腺癌多见中度至重度异型性及皮脂分化；本例缺乏上述特征且AR阴性，不支持相应诊断。ETV6::NTRK3融合并非顶泌汗腺癌或皮脂腺癌的特征性改变，其检出为分泌性癌诊断提供强有力支持。免疫组织化学应联合解读：S100蛋白与mammaglobin结合微囊和小管形态有利于提示分泌性分化；GATA3、MUC1、MUC4及SOX10单独不足以确诊；局限于管腔的GCDFP15阳性不等同于肿瘤细胞表达；DOG1阴性及HER2缺乏仅具辅助参考价值。治疗方面，手术切除是主要手段，已报告病例未见复发或转移；晚期病变可考虑TRK抑制剂，故分子检测对治疗选择具有指导意义。ETV6::NTRK3融合通过保留NTRK3激酶结构域并激活下游信号通路促进肿瘤存活，但该机制基于广泛文献，本例未行功能验证。此外，ETV6::NTRK3融合并非分泌性癌特有，分子结果需结合解剖与组织学背景解读；反之，该融合阴性亦不能排除分泌性癌。
4. Conclusions
综上所述，分泌性癌可原发于眼睑皮肤并模拟其他附件癌，尤其是因形态学和免疫表型重叠而与顶泌汗腺癌及皮脂腺癌难以区分。识别其特征性形态与免疫表型可提示临床开展针对性的分子检测。因此，整合组织学发现、免疫组织化学谱及分子结果对于确立准确诊断不可或缺。精确的分子结论应明确区分检测仅提示ETV6重排抑或直接识别ETV6::NTRK3融合。因病例数稀少且随访有限，该肿瘤的远期生物学行为仍属未知；尚需积累更多经充分表征且具长期随访的病例，以进一步阐明这一罕见肿瘤的临床病理特征及生物学行为。
