8-卤代与8-氰基-1-吡咯烷基萘中受阻旋转的动力学与计算解析

《Organics》：Hindered Rotations in 8-Halo and 8-Cyano-1-Pyrrolidinyl Naphthalenes

　　

制备了三种1-吡咯烷基8-卤代和一种1-吡咯烷基8-氰基取代的萘。通过变温质子NMR（核磁共振），采用线形分析和EXSY（交换谱）测定吡咯烷基的旋转速率。旋转的势能通过DFT（密度泛函理论）计算并使用aug-cc-pVDZ-PP基组建模。活化能与实验值进行比较。过渡态的应变组分通过使用MM3的分子力学分析获得。活化能遵循卤素/腈基的空间足迹：I > Br > Cl > CN。旋转需要萘骨架的显著扭曲和外张以及吡咯烷氮原子的反转。扭曲的萘在跨越能垒时向后弹回，给出相反的手性。

研究背景：分子机器的设计与研究是活跃的研究领域，许多生物过程涉及纳米级马达和纳米级机器，其运动形式包括平移、旋转或两者结合。Feringa及其同事报道的首个分子旋转马达为光激活的拥挤烯烃，因甲基与萘环的空间相互作用而单向旋转，其核心是分子一部分的旋转运动。在微观层面，这种分子内运动类似于宏观层面的机械转子；对于分子转子，通常将分子的一部分视为静止组件（定子），另一部分为旋转组件。分子转子的研究对纳米级机器的发展具有基础性意义。

存在的问题与研究动机：本文考察萘定子peri位（1,8位）的旋转。萘已作为多种分子转子的定子，其中最重要的是涉及酰胺的实例；该官能团有两个可旋转键，即C(Ar)-C=O键和N-(C=O)键，后者因酰胺键的部分双键性质而成为受阻旋转的典型例子。对于萘1位的酰胺，两种旋转表现出一定程度的相关旋转或齿轮传动。类似地，Kiefl提出若干peri二取代体系 undergo 相关旋转，这些实例中1位为酮基、8位为二甲氨基；由于甲基相同，需用手性位移试剂区分，以便通过动态质子NMR测定酰基和二甲氨基两者的旋转速率，但耦合旋转的可能性与位移试剂的络合使确定性结论难以获得。研究人员希望进一步研究peri二取代萘中二烷基胺的旋转以理解旋转如何发生：将甲基系连成吡咯烷环可使每个亚甲基上的氢不等价，由于吡咯烷被迫扭出萘平面，其中一个氢将朝向8位取代基、另一个背向，吡咯烷的旋转将使这些氢互变，动态NMR可提供该过程的速率。

研究内容与结论：研究人员制备了三种1-吡咯烷基8-卤代和一种1-吡咯烷基8-氰基取代的萘，通过变温质子NMR采用线形分析和EXSY测定吡咯烷基旋转速率，通过DFT计算使用aug-cc-pVDZ-PP基组建模旋转势能，并将活化能与实验值比较；通过使用MM3的分子力学分析获得过渡态的应变组分。活化能遵循卤素/腈基的空间足迹：I > Br > Cl > CN。旋转需要萘骨架的显著扭曲和外张以及吡咯烷氮原子的反转；扭曲的萘在跨越能垒时向后弹回，给出相反的手性。

关键技术方法：以1,8-二氨基萘为起始物经两步制备化合物3和3a，经连续亲核取代与1,4-二溴丁烷转化氨基为芳基吡咯烷环得到4和6；4经铜催化芳香Finkelstein反应转化为芳基碘5；4经Rosenmund von Braun氰化反应合成7。变温质子NMR以甲醇（<25 °C）和乙二醇（>25 °C）校准温度，速率高于20 Hz用Bruker TopSpin 4.4的DNMR模块线形分析测定，低于40 Hz用标准NOESY实验的EXSY测定，混合时间名义100 ms并按需调整使交叉峰体积为对角峰体积的5%–80%。电子结构计算用Gaussian 16，基态几何用B3LYP DFT方法结合aug-cc-pVDZ基组和氯仿IEFPCM溶剂模型优化，碘参数（aug-cc-pVDZ-PP）取自Basis Set Exchange，计算包括优化、C₂–C₁–N₂₉–C₁₁二面角扫描、过渡态确定及GIAO方法预测吡咯烷基的NMR耦合常数；分子力学计算在PCMODEL中使用MM3力场。

研究结果：

3.1 转子4–7的制备：4–7的合成如Scheme 1所示，3和3a按此前描述由1,8-二氨基萘经两步制备；氨基经与1,4-二溴丁烷的连续亲核取代转化为芳基吡咯烷环，得到8-溴-1-吡咯烷基萘4和8-氯-1-吡咯烷基萘6。通过Sandmeyer反应形成1,8-碘氨基萘中间体的尝试收率低；为形成8-碘-1-吡咯烷基萘5，将4经铜催化芳香Finkelstein反应转化为芳基碘；为合成8-氰基-1-吡咯烷基萘7，对4进行Rosenmund von Braun氰化反应。

3.2 动态¹H NMR分析：通过变温¹H NMR结果测定C₁–N₂₉键旋转能垒。较低温度下八个吡咯烷氢呈现四组信号A（H₂₁, H₂₇）、B（H₂₂, H₂₈）、C（H₂₃, H₂₅）、D（H₂₄, H₂₆），每组内氢的等价性源于含萘环的水平对称镜面；吡咯烷旋转使A与B、C与D互变。较快旋转速率用DNMR模块线形分析，较慢速率用EXSY；线形分析所需J耦合值由全局最小结构的高斯GIAO计算获得，取每组两个氢的平均值；计算还表明化学位移顺序为A > B > C > D，即朝向C₈取代基的氢相对其同碳伙伴向低场移动。以8-溴衍生物4为代表，C与D组化学位移差小于A与B组，故在较低温度合并；4中A与B组在65 °C以下不合并，而6和7中合并，5的四组在65 °C仅显示轻微增宽信号。由Eyring方程及其线性形式作ln(k/T)对1/T图，斜率给出?ΔH^?/R、截距给出ΔS^?/R + 23.76，得到活化参数；焓与吉布斯自由能活化值均随卤化物和氰基尺寸增大而增大，焓参数中氯与溴取代基能垒相近，自由能参数中氯与氰基数值相近；8-酰基衍生物中二甲氨基旋转的自由能垒为14 kcal/mol，与表中数值合理吻合。由ΔG^?计算合并温度，并由实验观察的合并温度估算自由能活化值，4、6、7分别约为15.5、13.8、13.5 kcal/mol，与Eyring图结果吻合；5在65 °C以下未显示合并。

3.3 计算研究：

3.3.1 密度泛函理论分析：用Gaussian 16以DFT研究4–7中吡咯烷基的旋转，选择aug-cc-pVDZ基组以考虑溴尤其是碘取代基的行为（其价电子束缚松散且过渡态结构具有显著非共价相互作用）。4的最低能量构象显示两个peri取代基相互作用导致的应变；peri取代萘的特征畸变包括直接连接peri位原子的间距（X···N）和外张角，后者定义为(θ₁ + θ₂ + θ₃) ? 357.2°；氨基几何可由其偏离锥形几何的程度表征，氨基的平面性百分比（%PL）按(Σ(C-N-C) ? 328.4) × 3.16计算；环融合处的扭转角定义为N₂₉–C₁–C₉–C₈与C₁–C₉–C₈–X₃₀二面角之和。peri基团的间距（距离与外张角）随卤化物/氰化物尺寸增大而增大，最大影响在扭转角，从X = CN（7）到X = I（5）翻倍。从最低能量构象出发对C₂–C₁–N₂₉–C₁₁二面角坐标进行360°冗余扫描，旋转为逆时针；以4为代表，相对电子能随二面角变化图显示一圈内出现两个高能极大值，对应C₁₁和C₁₄经过溴原子，最小能量极大值为氮孤对电子经过溴原子。从能量最小结构（113°）到过渡态（228°）过程中N₂₉反转构型，该反转发生在接近200°之前并解释了继续至过渡态前的小幅能量下降；过渡态时H₂₁已越过溴而H₂₂尚未；H₂₂越过溴后能量回到最小，萘环顺时针扭转。113°与245°的极小值为镜像；293°的低能过渡态结构具有含萘环的水平对称镜面，该镜面解释了¹H NMR中四组吡咯烷氢及其等价性。随旋转继续，C₁₄应重复C₁₁的行为，但计算未能使氮反转，所得过渡态能量更高，此冗余扫描的弱点在其他化合物中重复出现；预测的过渡态能量取第一个。电子能计算所得活化能与实验值（ΔH^?、ΔG^?）顺序一致，实验与理论值的平均偏差分别为1.9和1.2 kcal/mol。过渡态结构相对优化几何具有更大畸变：X···N距离平均增加0.56 ?，外张角平均增加13.6°，四种化合物的氨基均近乎平面，扭转角平均增加19°。

3.3.2 分子力学分析：用分子力学识别对旋转能垒最关键的应变组分；分子力学对能量极小结构较准确而对能量极大结构不准确，故分析为定性解释。用MM3分析高斯计算确定的能量最小（113°）与过渡态（228°）结构，计算各应变组分的能量差：扭转组分能量增加最大，其次为角组分、范德华组分，最后为键长组分；除4外，扭转项至少为角项的两倍，角项约为范德华项的两倍。扭转应变的个体变化中，前三项反映萘核扭转角的增加，随后两项来自吡咯烷环构象变化（一增一减），最后两项源于氨基平面化使孤对电子与芳环充分共轭，该效应在氰基取代时尤强，氨基平面性达96%，反映其相对三种卤素更强的吸电子稳定化。键角变化为第二大贡献，约为扭转贡献的一半；个体组分中最大变化来自N₂₉平面化，但其部分被应变缓解所抵消，吡咯烷几何变化引起的能量增加也被相应项缓解，外张角增加亦有贡献。范德华相互作用贡献小于扭转与角应变：第1–4项均源于过渡态中C₁₁H₂₁H₂₂亚甲基与卤化物/氰化物（X₃₀）的空间相互作用，该亚甲基跨越8位取代基导致旋转能垒，跨越始于H₂₁继而H₂₂；4和5中吡咯烷在过渡态须旋转更大程度，表现为H₂₁与卤素间缺乏空间应变；第3项仅适用于7，表明前导亚甲基氢与腈基N及腈基C均有空间相互作用，腈基偏离线性10.4°；第5–9项表明C₁₄H₂₇H₂₈亚甲基与芳香C₂H₁₅次甲基的相互作用与C₁₁H₂₁H₂₂/X₃₀相互作用同时发生，4和5中因后随H₂₇与C₂及H₁₅两者相互作用而应变增加最大；4和5的能量最小结构显示H₁₅与H₂₈相互作用引起的范德华应变，在过渡态中缓解；四种化合物中能量最小结构里N₂₉与X₃₀/C₈的空间应变在过渡态均缓解。

讨论与结论：通过不同温度下的动态NMR测定了四种卤代/氰基peri取代萘中吡咯烷基的旋转速率，Eyring图所得活化参数与peri取代萘中带酰基的二甲氨基相当；不出所料，活化焓与自由能随卤代或氰基尺寸增大而增大。用Gaussian 16的DFT计算方法考察旋转，模拟旋转坐标的二面角冗余扫描在360°旋转中给出三个过渡态，从全局最小遇到的第一个过渡态取为旋转能垒；第二个更高能过渡态在第二能垒前未能找到必要的N反转；低能过渡态出现在N孤对电子越过卤代/氰基时，该结构具有对称镜面（C_s）。计算能垒与实验值及取代基顺序相关性良好。用分子力学考察过渡态结构及其前的最小值以分解能垒贡献，结果表明萘环须显著扭转，角弯曲虽也发生但为次要贡献；氮原子在接近过渡态时反转构型，同时氮近乎平面以最大化与芳香体系共轭的稳定化；对较大基团（Br和I），当吡咯烷被推向2位时出现额外空间组分；计算还表明萘环在越过过渡态后立即向后扭转。