《Patient Related Outcome Measures》：TURALIO Risk Evaluation and Mitigation Strategy Program: 6-year retrospective hepatic safety assessment
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目的：评估接受pexidartinib治疗的成人腱鞘巨细胞瘤（tenosynovial giant cell tumor，TGCT）患者在TURALIO?风险评估与减轻策略（Risk Evaluation and Mitigation Strategy，tRE
目的：评估接受pexidartinib治疗的成人腱鞘巨细胞瘤（tenosynovial giant cell tumor，TGCT）患者在TURALIO?风险评估与减轻策略（Risk Evaluation and Mitigation Strategy，tREMS）项目6年回顾性评价中的肝脏安全性。方法：从tREMS项目中收集医疗保健专业人员与患者提供的回顾性肝脏安全性数据（2019年8月至2025年8月）。结果：在当前报告期（2024年6月至2025年8月），145例新入组患者中有133例（91.7%）接受了至少1次pexidartinib配药。在累计6年报告期内，929例患者中有878例（94.5%）接受了至少1次pexidartinib配药。总体而言，878例患者中有51例（5.8%）出现提示严重且可能致命性肝损伤的不良事件或实验室异常；其中47例（92.2%）停用pexidartinib，3例（5.9%）中断给药，1例（2.0%）以相同剂量继续用药。截至2025年8月，34例（66.7%）事件完全缓解，6例（11.8%）正在缓解，9例（17.6%）未缓解，2例（3.9%）结局未知。当前报告期内未发生不可逆性肝损伤病例、未新增胆管消失综合征（vanishing bile duct syndrome）病例，亦无新的安全性信号。结论：tREMS项目通过及时干预/报告以及为不良事件管理而及时调整剂量，有效减轻了肝毒性风险。按照指南使用时，pexidartinib是伴有严重疾病负担或功能受限、且手术难以改善的症状性TGCT成人患者的一种治疗选择。
研究背景与问题
腱鞘巨细胞瘤（tenosynovial giant cell tumor，TGCT）是一种罕见的间充质肿瘤，通常累及关节、滑囊或腱鞘的滑膜，具有局部侵袭性，可伴疼痛与功能受损。TGCT由集落刺激因子1（colony-stimulating factor 1）过表达驱动，促进滑膜细胞增殖并招募炎症细胞。双盲、随机、3期ENLIVEN试验评估了pexidartinib（TURALIO）——一种靶向集落刺激因子1受体、KIT原癌基因受体酪氨酸激酶及FMS样酪氨酸激酶3的小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）——在手术难以改善的症状性TGCT成人患者中的疗效与安全性。长期随访（中位31.2个月，范围2~66个月）显示，pexidartinib组（n=91）出现具有临床意义的肿瘤缓解，按实体瘤疗效评价标准v1.1的总体缓解率为60.4%，按肿瘤体积评分为68.1%；第25周时患者在活动范围、患者报告结局测量信息系统-躯体功能、最严重僵硬数字评定量表（numeric rating scale，NRS）及简明疼痛评估最严重疼痛NRS方面亦有改善。尽管安全性总体可控，但该时间点61例中有3例（4.9%）出现严重肝损伤征象，峰值丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）为6~9倍正常值上限（upper limit of normal，ULN），峰值总胆红素（total bilirubin，TBIL）为2.5~15倍ULN，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）≥2倍ULN；停药后7个月内ALT、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）及TBIL降至<2倍ULN。基于ENLIVEN试验的阳性结果，pexidartinib于2019年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗伴有严重疾病负担或功能受限、且手术难以改善的症状性TGCT成人患者。然而，由于存在严重且可能致命性肝损伤风险，该药只能通过tREMS项目获取，该项目旨在降低严重且可能致命性肝损伤的风险。此前已对tREMS项目3年（截至2022年6月3日）与5年（截至2024年6月3日）回顾性评估的肝脏安全性结局进行总结；最近一次5年评估数据显示，观察到的肝损伤模式与ENLIVEN试验一致，且tREMS项目通过结构化监测与早期干预有效减轻了肝毒性严重程度。本研究呈现tREMS项目6年回顾性评估的肝脏安全性数据，提供肝毒性更新数据并评估该项目安全性目标的达成程度。
研究方法
tREMS项目是美国FDA强制要求的上市后项目，由United BioSource LLC（UBC）作为REMS管理者代表Daiichi Sankyo Inc.实施；患者入组需签署书面知情同意，由UBC获取；本研究使用UBC收集的去标识化患者数据。项目目标为通过对医疗保健专业人员（healthcare practitioners，HCPs）与患者进行告知、教育并强化pexidartinib安全使用，以减轻严重且可能致命性肝损伤风险。预设性能指标评估报告与安全监测数据在最初3年每年提交FDA，此后每2年提交一次。HCPs负责在最初3个月每月、至12个月每3个月、此后每6个月提交患者状态表（Patient Status Forms），表中包含实验室检查、操作/影像/转诊及用于治疗肝损伤的用药信息。任何提示严重且可能致命性肝损伤的不良事件或实验室异常值均须通过肝脏不良事件报告表（Liver Adverse Event Reporting Form）上报，该表包含患者与处方者信息、肝脏不良事件详情、肝脏实验室数据、已实施或申请的操作/影像/转诊、治疗事件所用药物及事件状态。报告标准包括：ALT或AST>3倍ULN且TBIL>2倍ULN；ALT或AST>10倍ULN伴或不伴TBIL升高；TBIL≥2倍ULN（或直接胆红素[direct bilirubin，DBIL]>1.5倍ULN）而ALT或AST无变化；ALP>2倍ULN且γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）>2倍ULN；肝移植；或与肝毒性相关的死亡。根据处方信息，肝检验未恢复正常者转诊肝病科。tREMS管理者对患者状态表和/或肝脏不良事件报告表的缺失或不完整数据执行严格的补救计划，通过电话、电子邮件和/或信件联系处方者以核对所有表格的完整性；经尽职努力后仍不完整的表格，可依据tREMS项目要求暂停处方者进一步配发TURALIO；此外，HCP可因不符合项目要求而被取消认证，被取消认证的处方者不再能处方TURALIO。所有接受TURALIO治疗的患者均入组tREMS项目，通过该项目收集肝脏安全性数据；项目要求按规定间隔监测特定肝脏实验室参数并提交患者状态表。实验室异常与不良事件严重程度采用本地实验室参考范围评估，无法获得时采用标准参考范围（如美国内科医学委员会标准）。由于所有接受TURALIO的患者均入组tREMS项目，该汇总数据被认为可代表tREMS项目内的肝脏安全性信息；实验室检测结果评估标准在不同适应症与地理区域间有效、可靠且可推广，尽管不同机构或实验室之间可能存在差异。该6年回顾性肝脏安全性评估分析当前报告期（2024年6月至2025年8月）及累计6年期间（2019年8月至2025年8月）参与tREMS项目的HCPs、患者、药房与经销商所收集的累计肝脏数据，采用汇总统计描述肝脏安全性数据。
研究结果
3.1 患者：当前报告期（2024年6月至2025年8月）有145例新患者入组tREMS项目（133例[91.7%]接受至少1次pexidartinib配药），94例新处方者入组（51例[54.3%]治疗至少1例患者）。累计6年报告期（2019年8月至2025年8月）共929例患者入组，878例（94.5%）接受至少1次pexidartinib配药；入组者特征见表1。
3.2 患者状态表：当前报告期有455例患者提交至少1份患者状态表。其中61例（13.4%）至少1份患者状态表符合至少1项肝损伤判定标准，包括10例（2.2%）有多份患者状态表符合至少1项判定标准；33例（7.3%）接受操作/影像/转诊，3例（0.7%）接受用于治疗肝损伤的药物治疗。当前与累计报告期的患者状态表补充细节见表2。
3.3 肝脏不良事件报告表：当前报告期收到24例患者的31份肝脏不良事件报告表。31份表格信息显示，7份（22.6%）转诊肝病科，7份（22.6%）接受肝脏超声，2份（6.5%）行肝活检，2份（6.5%）住院。当前报告期16份（51.6%）肝脏不良事件报告表报告肝不良事件缓解，14份（45.2%）报告事件持续；1例患者事件当前状态缺失。通过肝脏不良事件报告表报告提示严重且可能致命性肝损伤的不良事件或实验室异常的7例患者中，1例仅符合TBIL≥2倍ULN（或DBIL>1.5倍ULN）而ALT或AST无变化的标准；6例符合ALP>2倍ULN且GGT>2倍ULN，其中1例同时符合ALT或AST>3倍ULN且TBIL>2倍ULN，3例同时符合ALT或AST>10倍ULN伴或不伴TBIL升高，1例同时符合ALT或AST>3倍ULN且TBIL>2倍ULN以及ALT、AST>10倍ULN伴或不伴TBIL升高。累计6年报告期内，878例入组并接受至少1次pexidartinib配药的患者中51例（5.8%）符合提示严重且可能致命性肝损伤的不良事件或实验室异常标准，其中7例来自当前报告期。44例（86.3%）肝事件发生于pexidartinib治疗最初2个月内，7例（13.7%）发生于开始治疗后>2个月。51例符合严重且可能致命性肝损伤标准的病例中，47例（92.2%）停用pexidartinib，3例（5.9%）中断给药，1例（2.0%）以相同剂量继续用药。截至2025年8月，34例（66.7%）事件完全缓解，6例（11.8%）正在缓解，9例（17.6%）未缓解，2例（3.9%）结局未知。未报告不可逆性肝损伤事件，包括无肝移植、无肝毒性致死结局。
讨论与结论
该6年评估提供了结构化风险减轻下pexidartinib肝脏安全性特征的真实世界回顾性证据。tREMS项目由FDA强制设立，旨在通过对TGCT成人患者进行告知、教育并强化安全用药以减轻严重且可能致命性肝损伤风险。严重肝脏不良事件的频率、模式与发生时间与既往报告及ENLIVEN研究结果一致。累计6年报告期内，878例接受至少1次pexidartinib配药的患者中51例（5.8%）的肝脏不良事件报告表符合提示严重且可能致命性肝损伤的不良事件或实验室异常标准，与3年报告期（4.9%）和5年报告期（6.1%）基本一致。tREMS项目要求处方者按规定频率常规监测患者肝酶水平并提交患者状态表，表格提示患者是否继续治疗以及暂停或停止治疗的原因（如未持续治疗），并包含提示严重肝脏不良事件的具体实验室标准。tREMS项目是收集肝脏安全性不良事件的主要来源；此外HCPs与患者可通过自发报告向申办方报告不良事件，作为tREMS报告的补充。未入组tREMS项目则不能处方TURALIO，入组要求强制教育、认证并遵循患者安全与报告指南；若某药无REMS项目而仅通过自发报告收集不良事件数据，则可能存在漏报。由于tREMS项目对HCPs与患者/照护者进行TURALIO风险、不良事件及报告要求的教育，漏报可能性预期很低。多数（86.3%）符合严重且可能致命性肝损伤标准者肝事件发生于pexidartinib治疗最初2个月内，与5年报告期（86.7%）一致但低于3年报告期（100%）；累计6年报告期内开始pexidartinib后>2个月发生肝事件的比例（13.7%）高于5年报告期（8.9%）。需注意5年报告期有4.4%患者发病时间未知，可能导致开始治疗后>2个月发生事件的比例偏低。累计13.7%的事件发生于开始pexidartinib后>2个月，应结合真实世界治疗模式（包括治疗中断、延迟开始治疗、手术或患者/提供者决策）解读；此外事件发病日期按符合关注的肝损伤事件标准之日计算，无法获得肝功能检查在符合标准前开始升高的日期；治疗开始日期不可得时采用首次配药日期与报告的事件发病日期计算发病时间，事件发病日期不可得时采用治疗开始日期与事件报告日期计算，这些因素可能促成3年报告期报告的2个月内发病比例较高。重要的是，这些较晚发生的事件未发现新的肝脏安全性信号，也未改变tREMS项目持续支持肝脏风险监测与管理的总体解读。在有实验室数据时，pexidartinib治疗被适当中断并随后调整剂量或停药。符合严重且可能致命性肝损伤标准者的结局数据在各报告期总体一致；6年累计报告期末（2025年8月26日）66.7%患者已恢复、11.8%正在恢复，而5年报告期分别为71.1%和13.3%。未报告不可逆性肝损伤病例，当前报告期亦无新的安全性信号出现。结论：该6年回顾性肝脏安全性评估表明，TURALIO风险评估与减轻策略项目通过及时干预/报告以及为不良事件管理而及时调整剂量，持续有效减轻肝毒性风险；按照推荐指南使用时，pexidartinib已被证明是伴有严重疾病负担或功能受限、且手术难以改善的症状性腱鞘巨细胞瘤成人患者的一种治疗选择。
