维生素D补充与癌症发病率和死亡率：重新审视随机试验的证据

《European Journal of Cancer》：Vitamin D supplementation, cancer incidence and mortality: Randomized trials revisited

　　

维生素D缺乏症和不足（由血清25-羟基维生素D[25(OH)D]浓度定义）在全球范围内仍然普遍存在。流行病学研究的累积证据表明，低循环25(OH)D浓度与较高的癌症死亡率相关，但大型随机对照试验（RCTs）未发现维生素D补充能显著降低总癌症发病率或癌症相关死亡率。本研究利用英国生物银行（UK Biobank）数据，模拟了维生素D与Omega-3试验（VITAL）和D-Health试验的设计特征，包括纳入排除标准、基线25(OH)D分布和随访时长。研究人员采用限制性立方样条和加权Cox比例风险模型评估了基线25(OH)D浓度与总癌症发病率和死亡率的剂量反应关系。在加权分析中，模拟VITAL和D-Health试验的基线25(OH)D分布后，每增加30或38 nmol/L的25(OH)D与癌症发病率和死亡率的关联均接近零值，这与原始试验结果一致。然而，当分析仅限于维生素D不足或缺乏（即基线25(OH)D <50 nmol/L）的参与者时，较高的25(OH)D浓度与较低的癌症死亡率相关（风险比[HR]范围为0.87至0.93），但对癌症发病率无显著影响。这些发现表明，VITAL和D-Health试验的阴性结果是基于其研究人群基线维生素D充足状态下的预期结果，但对于维生素D缺乏或不足人群的潜在补充效果不具有参考价值。研究强调了在评估维生素D补充对癌症结局的影响时考虑基线维生素D状态的重要性。

研究背景与问题

维生素D缺乏和不足在全球高度流行，而流行病学研究显示低血清25-羟基维生素D（25(OH)D）水平与较高的癌症死亡率相关。然而，大型随机对照试验（RCTs），如美国的维生素D和Omega-3试验（VITAL，每日2000 IU维生素D₃）和澳大利亚的D-Health试验（每月60000 IU维生素D₃），均未发现维生素D补充能显著降低总癌症发病率或癌症死亡率。但这些试验的参与者基线25(OH)D平均水平较高（约77 nmol/L），可能限制了在维生素D不足或缺乏人群中检测潜在获益的能力。因此，研究人员旨在利用英国生物银行（UK Biobank）数据，通过模拟这些试验的设计特征，评估在不同基线25(OH)D水平下，提高25(OH)D浓度对癌症发病率和死亡率的预期影响。

研究方法

研究人员从UK Biobank（约50万名40-69岁参与者）中筛选出符合VITAL和D-Health试验纳入排除标准的子队列（分别有237,502人和185,809人）。随访时间分别截断至5.3年和5.7年，与原始试验的中位随访期一致。主要分析方法包括：采用限制性立方样条（5个节点位于第5、25、50、75、95百分位数，参考点为75 nmol/L）和Cox比例风险模型，全面调整46个潜在混杂因素后，评估基线25(OH)D与总癌症发病率和死亡率的剂量反应关系；通过事后分层加权法，使UK Biobank参与者的基线25(OH)D分布与VITAL和D-Health试验的分布相匹配；随后在加权数据集中，将25(OH)D作为连续变量，按每增加30 nmol/L（VITAL干预组平均增幅）和38 nmol/L（D-Health治疗-安慰剂差异）计算风险比（HRs）及95%置信区间（CIs）；进一步针对维生素D不足或缺乏（<50 nmol/L或<30 nmol/L）的亚组进行分析，并在D-Health型队列中按既往癌症诊断进行分层分析。

研究结果

1. 1.
   研究人群特征：VITAL型队列平均年龄60.7岁，52.7%为男性，平均25(OH)D浓度为49.8 nmol/L，其中18.6%为缺乏（<30 nmol/L），34.1%为不足（30-<50 nmol/L）。D-Health型队列平均年龄64.1岁，51.2%为女性，平均25(OH)D浓度为50.9 nmol/L，缺乏率为17.0%，13.9%有既往癌症史。相比之下，原始试验中近半数参与者基线25(OH)D ≥80 nmol/L。
2. 2.
   血清25(OH)D水平与总癌症发病率的关系：在两个队列中，调整后的剂量反应曲线显示，25(OH)D水平与总癌症发病率的关联较弱，且大多接近零值。
3. 3.
   血清25(OH)D水平与总癌症死亡率的关系：两个队列均观察到非线性关系，在25(OH)D低于30 nmol/L时，癌症死亡风险显著增加；而在高于75 nmol/L的参考点时，风险相对稳定。
4. 4.
   每增加30或38 nmol/L 25(OH)D的关联：
   • •
     癌症发病率：加权分析模拟试验分布后，VITAL型和D-Health型队列的HR分别为1.05（1.03-1.08）和1.06（1.02-1.10），与原始试验的无效结果一致。即使在维生素D不足或缺乏的亚组中，关联仍接近零值。
   • •
     癌症死亡率：加权分析模拟VITAL分布后，HR为1.00（0.94-1.07）；模拟D-Health分布后，HR为1.09（1.02-1.16），与原始试验的非显著结果方向一致。但在维生素D不足或缺乏的亚组中，观察到反向关联：在VITAL型队列中，基线25(OH)D <50 nmol/L和<30 nmol/L组的HR分别为0.93（0.86-1.02）和0.87（0.77-0.97）；在D-Health型队列中，相应HR分别为0.92（0.85-0.99）和0.87（0.80-0.96）。
5. 5.
   按既往癌症诊断的分层分析：在D-Health型队列中，无既往癌症史的参与者加权分析HR为1.07（0.99-1.15），而在基线25(OH)D <50 nmol/L和<30 nmol/L组中HR分别为0.95（0.83-1.02）和0.87（0.76-0.99）。在有既往癌症史的参与者中，加权分析HR为1.12（1.02-1.24），而在低维生素D状态亚组中反向关联更强，HR分别为0.85（0.74-0.97）和0.78（0.65-0.93）。

讨论与结论

讨论部分指出，本研究发现与既往观察性研究一致，即在低维生素D状态个体中，血清25(OH)D与癌症死亡率呈反向关联。大型RCTs因研究人群维生素D充足而未能显示获益，而本研究通过加权分析重现了这一现象，并在低维生素D状态亚组中发现了潜在的死亡率获益，但对癌症发病率无影响。这提示维生素D的抗炎、免疫调节等生物学机制可能在癌症进展和生存中更为关键，而非预防所有部位的癌症发生。研究强调了未来临床试验应优先招募维生素D水平较低的人群，以验证靶向补充是否能改善癌症结局。研究结论为：在这项模拟试验的观察性研究中，癌症发病率和死亡率的关联因分析的25(OH)D分布和浓度范围而异。较高的基线浓度与维生素D不足或缺乏个体的较低癌症死亡率相关，而发病率关联仍接近零值。这些发现强调了在从随机试验中得出有意义结论时，需关注相关目标人群的重要性。