《European Journal of Cancer》：Risk factors for early-onset cancers: results from the JANUS cohort in Norway
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背景：尽管癌症主要影响老年人，但近年来早发性癌症（定义为50岁前确诊的癌症）发病率增加引起了越来越多的关注。关于早发性癌症的病因知之甚少，已确定的癌症风险因素在多大程度上也是早发性癌症的风险因素，目前研究不足。迄今为止，缺乏大规模前瞻性队列研究全面考察多种已确
背景：尽管癌症主要影响老年人，但近年来早发性癌症（定义为50岁前确诊的癌症）发病率增加引起了越来越多的关注。关于早发性癌症的病因知之甚少，已确定的癌症风险因素在多大程度上也是早发性癌症的风险因素，目前研究不足。迄今为止，缺乏大规模前瞻性队列研究全面考察多种已确定和新兴风险因素与多部位早发性癌症的关系。方法：研究人员采用探索性方法，在挪威JANUS队列的277,043名参与者中，调查了广泛潜在风险因素与早发性癌症总体发病率及15种特定癌症部位发病率之间的关联。基线招募时参与者年龄为18-49岁。随访从首次问卷调查日期开始，至癌症诊断、移民、死亡或年满50岁截止。采用Cox比例风险回归模型评估潜在风险因素与癌症风险之间的关联，以日历时间为潜在时间尺度。结果以风险比（HRs）及95%置信区间（CIs）表示。结果：在2,486,383人年和中位随访8.7年期间，共发生5,484例早发性癌症。较高的年龄（每增加5岁，HR=1.37，95% CI 1.32-1.43）、女性性别（HR=2.27，95% CI 2.09-2.47）、非已婚状态（HR=1.16，95% CI 1.09-1.25）与早发性癌症总体风险增加呈正相关，而居住在北部 vs. 东南部呈负相关（HR=0.79，95% CI 0.73-0.87）。此外，较高的身高（每增加5 cm，HR=1.07，95% CI 1.05-1.09）、体重不足 vs. 正常体重（HR=1.31，95% CI 1.08-1.59）、当前吸烟 vs. 从不吸烟（HR=1.15，95% CI 1.08-1.22）与早发性癌症风险呈正相关，而肥胖 vs. 正常体重（HR=0.87，95% CI 0.78-0.97）、体育运动（低 vs. 无：HR=0.93，95% CI 0.87-0.99；中/高 vs. 无：HR=0.91，95% CI 0.83-1.00）和职业体力活动（搬举/重体力 vs. 久坐：HR=0.92，95% CI 0.85-0.99）与早发性癌症风险呈负相关。在特定癌症部位分析中，大多数风险因素观察到部位特异性关联。结论：在这项大规模挪威队列研究中，研究人员发现吸烟和低体力活动是与早发性癌症总体风险及多种特定癌症相关的可改变生活方式风险因素，强调了吸烟和体力活动等可改变行为作为癌症预防努力目标的重要性。此外，观察到与心血管代谢风险因素相关的部位特异性风险，但鉴于目前数据有限，需要进一步研究。
研究背景：尽管癌症主要影响老年人群，但近年来早发性癌症（early-onset cancers，定义为50岁前确诊的癌症）发病率增加引起了越来越多的关注。部分研究提示早发性癌症发病率随时间增加，但关于其与晚发性癌症（诊断时年龄≥50岁）相比是否存在差异性趋势仍有讨论。在北欧国家，早发性癌症发病率也有所增加，但与其他数据一致，主要表现在结直肠癌，某种程度上还包括肾癌。关于早发性癌症的病因知之甚少，已确定的癌症风险因素在多大程度上也是早发性癌症的风险因素，目前研究不足。部分病例对照研究存在回忆偏倚和选择偏倚等潜在局限性，近年来一些队列研究开始提供数据，但鉴于早发性癌症相对罕见，需要极大样本量才能以足够统计效力研究其风险因素。迄今为止，缺乏大规模前瞻性队列研究全面考察广泛已确定和新兴风险因素与多部位早发性癌症的关系。为提供对早发性癌症病因学的进一步见解，研究人员采用探索性方法，在挪威JANUS队列277,043名参与者中调查了广泛潜在风险因素与早发性癌症总体发病率及15种特定癌症部位发病率之间的关联。
研究人员开展了一项大规模前瞻性队列研究，基于挪威JANUS血清银行队列（Janus Serum Bank Cohort），该队列建立于1973年，包含1972至2004年间参加挪威各种人群心血管健康调查的318,628名个体的血清样本。本研究纳入参加一项或多项挪威区域健康研究（奥斯陆研究1、挪威郡研究、40岁项目OSLO、40岁项目及TROFINN健康研究）并完成自评健康和选定生活方式因素问卷、进行人体测量和生化测量的292,851名参与者。从中选取招募时年龄18-49岁的279,590名个体，最终排除招募前已诊断癌症的2,547名参与者，纳入277,043名个体进行最终分析。中位年龄41岁，男性144,907名（52.3%），女性132,136名（47.7%）。在2,486,383人年和中位随访8.7年期间，共发生5,484例早发性癌症。中位癌症诊断年龄45.7岁，从基线到诊断的中位时间为66个月。最常见的癌症为乳腺癌（n=1,359）、黑色素瘤（n=612）、结直肠癌（n=437）、宫颈癌（n=258）、肺癌（n=257）和非霍奇金淋巴瘤（n=252）。研究人员发现较高的年龄、女性性别、非已婚状态与早发性癌症总体风险增加呈正相关，而居住在北部 vs. 东南部呈负相关。此外，较高的身高、体重不足 vs. 正常体重、当前吸烟 vs. 从不吸烟与早发性癌症风险呈正相关，而肥胖 vs. 正常体重、体育活动和职业体力活动与早发性癌症风险呈负相关。在特定癌症部位分析中，大多数风险因素观察到部位特异性关联。研究结论强调吸烟和低体力活动是与早发性癌症总体风险及多种特定癌症相关的可改变生活方式风险因素，强调了吸烟和体力活动等可改变行为作为癌症预防努力目标的重要性。此外，观察到与心血管代谢风险因素相关的部位特异性风险，但鉴于目前数据有限，需要进一步研究。这项研究据研究人员所知是首个调查多种风险因素与早发性癌症总体及按癌症部位风险关联的大型队列研究，具有重要的公共卫生意义。
关键技术方法：研究人员采用前瞻性队列研究设计，基于挪威JANUS血清银行队列（Janus Serum Bank Cohort），纳入参加挪威区域健康研究的277,043名基线年龄18-49岁参与者。通过问卷调查收集社会人口学特征、生活方式因素和合并症信息，由培训人员获取人体测量和生化测量数据。癌症结局信息来自挪威癌症登记处（Cancer Registry of Norway），死亡和移民信息来自挪威国家人口登记处。采用Cox比例风险回归模型评估风险因素与癌症风险关联，以日历时间为潜在时间尺度，结果以风险比（HRs）和95%置信区间（CIs）表示。采用多重插补法处理缺失数据，并进行多项敏感性分析。
研究结果：
3.1 特定癌症部位分析：通过Cox比例风险回归模型分析各风险因素与15种特定癌症部位的关联。年龄增加与多种癌症风险升高相关，包括女性乳腺癌（每5岁HR=1.42，95% CI 1.30-1.55）、黑色素瘤（HR=1.26，95% CI 1.12-1.43）、结直肠癌（HR=1.67，95% CI 1.43-1.96）、肺癌（HR=1.85，95% CI 1.49-2.28）、非霍奇金淋巴瘤（HR=1.22，95% CI 1.03-1.46）、中枢神经系统癌症（HR=1.25，95% CI 1.04-1.49）、卵巢癌（HR=1.86，95% CI 1.46-2.36）、子宫内膜癌（HR=1.98，95% CI 1.42-2.75）、胃癌（HR=2.02，95% CI 1.52-2.69）、肾癌（HR=1.62，95% CI 1.24-2.10）、膀胱癌（HR=1.75，95% CI 1.23-2.49）和胰腺癌（HR=2.84，95% CI 1.70-4.73）。女性 vs. 男性早发性黑色素瘤风险更高（HR=1.57，95% CI 1.23-2.02），甲状腺癌风险显著更高（HR=8.32，95% CI 4.47-15.56），但早发性肺癌（HR=0.59，95% CI 0.40-0.85）和膀胱癌（HR=0.29，95% CI 0.15-0.58）风险更低。居住在北部 vs. 东南部与早发性黑色素瘤风险降低相关（HR=0.48，95% CI 0.35-0.66），但胃癌风险升高（HR=2.44，95% CI 1.48-4.03）。非已婚 vs. 已婚状态与早发性宫颈癌（HR=1.95，95% CI 1.46-2.60）、卵巢癌（HR=1.54，95% CI 1.10-2.15）和肾癌（HR=1.62，95% CI 1.04-2.53）风险呈正相关。较高的身高与早发性乳腺癌（每5 cm HR=1.12，95% CI 1.07-1.17）、黑色素瘤（HR=1.15，95% CI 1.08-1.23）和非霍奇金淋巴瘤（HR=1.18，95% CI 1.07-1.30）风险呈正相关。肥胖与早发性乳腺癌风险呈负相关（HR=0.60，95% CI 0.46-0.77），超重与早发性肺癌风险呈负相关（HR=0.60，95% CI 0.44-0.81），而体重不足与早发性卵巢癌风险呈正相关（HR=2.24，95% CI 1.13-4.41）。超重与甲状腺癌风险呈正相关（HR=1.57，95% CI 1.09-2.27），肥胖与早发性肾癌风险呈正相关（HR=2.30，95% CI 1.34-3.97）。当前吸烟与早发性宫颈癌（HR=1.92，95% CI 1.44-2.55）、肺癌（HR=16.53，95% CI 8.76-31.32）、胃癌（HR=1.98，95% CI 1.23-3.19）、膀胱癌（HR=2.40，95% CI 1.40-4.10）和胰腺癌（HR=3.40，95% CI 1.76-6.60）风险呈正相关，但与黑色素瘤和结直肠癌风险呈负相关。体育运动与早发性乳腺癌（HR=0.81，95% CI 0.65-0.99）、肺癌（HR=0.59，95% CI 0.39-0.88）和胰腺癌（HR=0.39，95% CI 0.16-0.93）风险呈负相关，与黑色素瘤风险呈正相关（HR=1.35，95% CI 1.04-1.76）。职业体力活动与早发性乳腺癌（HR=0.72，95% CI 0.60-0.86）和黑色素瘤（HR=0.79，95% CI 0.63-0.99）风险呈负相关。高血压与早发性中枢神经系统癌症（HR=1.48，95% CI 1.01-2.14）和肾癌（HR=2.56，95% CI 1.66-3.93）风险呈正相关，糖尿病与早发性子宫内膜癌风险呈正相关（HR=4.84，95% CI 1.78-13.28），高 vs. 正常总胆固醇与早发性非霍奇金淋巴瘤风险呈负相关（HR=0.63，95% CI 0.44-0.91），高 vs. 正常甘油三酯与早发性乳腺癌风险呈负相关（HR=0.68，95% CI 0.54-0.85），但与早发性宫颈癌（HR=1.82，95% CI 1.28-2.61）和肾癌（HR=1.81，95% CI 1.12-2.93）风险呈正相关。
讨论部分总结：在这项大规模挪威前瞻性队列研究中，研究人员发现较高的年龄、女性性别、较高的身高、非已婚状态、体重不足、吸烟和高血压与早发性癌症风险增加相关，而较高的体育活动和职业体力活动与风险降低相关。此外，大多数风险因素观察到部位特异性关联。较高的年龄与早发性癌症总体及大多数个体癌症风险增加相关，与其他数据一致。女性性别与早发性癌症风险的正相关与全年龄段癌症数据一致。非已婚 vs. 已婚者的早发性癌症风险较高主要在女性中观察到，包括总体癌症风险以及乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌和肾癌风险增加，部分与其他全年龄段癌症数据一致。未观察到倒班工作与早发性癌症总体或任何特定癌症部位的明确关联。较高的身高与早发性癌症总体风险以及乳腺癌、黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤风险增加相关，与先前全年龄段癌症数据一致。研究人员发现肥胖与总体早发性癌症风险呈负相关，体重不足呈正相关。然而，肥胖的负相关仅在女性中观察到，且主要由乳腺癌驱动。体重不足 vs. 正常体重与早发性癌症风险的正相关主要由肺癌和卵巢癌驱动，肺癌结果与先前研究一致，可能反映吸烟的残余混杂和潜在反向因果。研究人员发现肥胖与早发性肾癌风险呈正相关，超重（而非肥胖，可能由于样本量小）与早发性甲状腺癌风险呈正相关，这些发现与近期研究报告的较大体重增加与早发性肾癌和甲状腺癌风险正相关一致。吸烟、吸烟强度和持续时间与早发性总体癌症及宫颈癌、肺癌、胃癌、胰腺癌和膀胱癌风险的正相关与全年龄段大量证据一致。研究人员观察到体育运动与早发性癌症总体发病率以及乳腺癌、肺癌和胰腺癌风险呈负相关，职业体力活动与早发性癌症总体风险以及乳腺癌和黑色素瘤风险呈负相关。关于心血管代谢风险因素，研究人员观察到高血压与早发性癌症总体风险以及肾癌和中枢神经系统癌症风险呈正相关。糖尿病与早发性子宫内膜癌风险增加相关，与全年龄段现有文献一致。血血脂与早发性癌症总体关联为零，但观察到边缘性升高胆固醇与早发性结直肠癌风险的正相关，总胆固醇与早发性非霍奇金淋巴瘤的负相关，以及甘油三酯与早发性乳腺癌的负相关。研究优势包括大样本量、高参与率、前瞻性设计、与完整高质量癌症登记处的链接以及对多个重要混杂因素的调整。研究局限性包括潜在健康志愿者偏倚、缺乏某些混杂因素信息（如酒精消费、饮食因素、感染、教育、女性生殖因素、职业致癌物和紫外线暴露）、大多数参与者基线年龄为40-44岁可能遗漏生命早期重要时间窗口、部分较少见癌症因样本量小无法调查、以及观察性研究中残余混杂和偶然变异的可能性。研究结论翻译：在这项大规模挪威队列研究中，研究人员发现吸烟和低体力活动是与早发性癌症总体风险及多种特定癌症相关的可改变生活方式风险因素，强调了吸烟和体力活动等可改变行为作为癌症预防努力目标的重要性。此外，观察到与心血管代谢风险因素相关的部位特异性风险，但鉴于目前数据有限，需要进一步研究。
