《European Urology Oncology》：Sex-disaggregated Outcomes and Safety Reporting in Perioperative Systemic Therapy for Muscle-invasive Bladder Cancer: A Systematic Review
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背景与目的：性别可能影响患者在根治性膀胱切除术前或术后接受化疗或免疫治疗的应答。研究人员审查了所有其他方面符合条件的前瞻性围手术期干预性研究，包括随机对照试验和单臂研究，以确定女性入组、疗效结局和安全性结局分别按女性和男性报告的比例。方法：检索PubMed、E
背景与目的：性别可能影响患者在根治性膀胱切除术前或术后接受化疗或免疫治疗的应答。研究人员审查了所有其他方面符合条件的前瞻性围手术期干预性研究，包括随机对照试验和单臂研究，以确定女性入组、疗效结局和安全性结局分别按女性和男性报告的比例。方法：检索PubMed、Embase和Cochrane Library，纳入1990年至2024年间评估非转移性肌层浸润性膀胱癌（MIBC）围手术期系统治疗的1–3期前瞻性干预性研究，包括随机对照试验和单臂研究。纳入标准基于疾病设置、围手术期干预、前瞻性设计和全文可及性；性别特异性结局的报告不是纳入条件，而是作为综述结局进行编码。两名评价者独立筛选记录、提取女性入组情况及已发表的按性别分层的疗效或安全性结局，并使用设计适宜的工具评估偏倚风险。随机试验采用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具，非比较性单臂研究采用非随机研究方法学指数（MINORS）。关注的结局为按性别报告疗效或不良事件（AEs）的研究比例、报告正式性别-by-治疗交互检验的研究比例，以及所提供的性别特异性风险比（HRs）、应答率或生存估计。主要发现与局限性：共纳入27项独特前瞻性围手术期试验的29篇报告，包括21篇新辅助和8篇辅助报告，覆盖6376例患者；其中1140例（18%）为女性。新辅助化疗试验中女性入组比例为17%，新辅助免疫治疗试验为17%，辅助化疗试验为17%，辅助免疫治疗试验为22%。5篇报告（17%）报告了任何按性别分层的疗效结局，而无一篇报告按性别分层的AEs。汇总的Nordic新辅助系列报告了女性对比男性总生存HR>1（HR 1.36，95%置信区间[CI] 0.97–1.92），但该估计不精确。PURE-01报告了不精确的女性对比男性无事件生存估计（HR 1.15，95% CI 0.44–3.00）。在辅助设置中，个别以顺铂为基础的试验提供了有限且多为描述性的性别特异性信息，而CheckMate-274纳武利尤单抗报告了女性（HR 0.76，95% CI 0.38–1.06）和男性（HR 0.66，95% CI 0.52–0.83）的无病生存估计，所报告的交互检验未提供明确的异质性证据（p = 0.58）。在随机试验中，8篇报告的偏倚风险为低，8篇引起一些担忧，1篇为高；单臂研究在MINORS上评分为16分中的12–15分。对已发表摘要的依赖、女性代表性有限以及研究设计的异质性限制了正式推断。结论与临床意义：女性在围手术期MIBC试验中仍代表性不足，并且在安全性报告中缺失。现有证据不足以确定是否存在具有临床意义的性别相关获益差异，且不能排除适度的性别相关差异。未来试验应确保平衡招募，在使用随机化时按性别分层随机化，并报告分层的疗效和毒性结局，以支持公平医疗。推进实践：本研究增加了什么？本综述量化了其他方面符合条件的前瞻性围手术期MIBC研究中的女性入组和按性别分层的报告情况。其显示性别特异性疗效报告稀少，且安全性从未按性别呈现。一个实用清单——平衡入组、使用随机化时按性别分层、以及强制分开报告——可立即采用，从而提高未来证据的可靠性和公平性。临床相关性：在本研究中，作者审查了前瞻性膀胱切除围手术期干预性研究，并确定了患者入组、疗效结局和安全性结局分别按女性和男性报告的比例。总体而言，在不同新辅助和辅助试验中，女性入组比例为17–22%。在这些研究中，17%报告了任何按性别分层的疗效结局，而无一篇报告按性别分层的不良事件。作者得出结论，女性仍代表性不足，并且在安全性报告中缺失。未来试验应努力实现更平衡的患者招募，并提供更多分层结局以支持公平医疗。副编辑：Jeremy Y.C. Teoh。患者摘要：关于膀胱癌手术前或手术后进行系统治疗的临床研究通常纳入少数女性，且很少分别发表女性和男性的结果。研究人员审查了该设置下的前瞻性研究，发现按性别报告的疗效有限，且副作用未分别按女性和男性报告。因此，医生在为女性提供建议时缺乏可靠数据。未来研究需要以公平数量纳入女性，并分别显示其结果和副作用。
研究背景方面，性别相关的生物学差异可能影响膀胱癌（BC）患者的治疗应答，是推动个性化医疗的基础。女性虽然BC发病率低于男性，但常因误诊而在较晚年龄被诊断，且疾病更为晚期和侵袭性；在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）中，尽管根治性膀胱切除率相似，女性在各分期均持续表现出比男性更差的结局，女性性别已成为术后癌症特异性死亡率的独立预测因素。围手术期化疗被推荐用于改善非转移性（M0）MIBC患者的生存，部分证据提示女性毒性更高、临床应答率更高，但临床相关不良事件（AE）发生率与男性相当，然而这些信息主要来自回顾性设计且患者数量有限的研究。此外，现有文献主要关注基于生物学特征的性别，而性与性别少数群体的BC管理直到最近才开始在研究和临床实践中受到关注。因此，研究人员开展本系统综述，旨在确定在所有其他方面符合条件的前瞻性围手术期干预性研究中，按性别报告分层疗效和安全性数据的比例，并总结接受根治性膀胱切除术前或术后围手术期系统治疗患者中可获得的性别特异性肿瘤学和安全性结局。
研究人员开展了遵循PRISMA指南和Sex and Gender Equity in Research指导的系统综述，方案注册于PROSPERO（CRD420251010451），检索PubMed/MEDLINE、Embase和Cochrane Library，纳入1990年1月1日至2024年12月31日间发表的前瞻性干预性研究，包括随机对照试验和单臂研究，主要检索策略结合BC、肌层浸润性疾病、根治性膀胱切除、围手术期治疗、化疗、免疫治疗和临床试验设计相关术语，性别和性别相关术语仅用于补充敏感性检索；当多篇出版物涉及同一试验人群时，该试验在所有患者水平分析中仅计数一次。研究得出，女性在围手术期MIBC试验中仍代表性不足，且在安全性报告中缺失；现有证据不足以确定是否存在具有临床意义的性别相关获益差异，且不能排除适度的性别相关差异；未来试验应确保平衡招募、在使用随机化时按性别分层随机化，并报告分层的疗效和毒性结局以支持公平医疗。这项研究的重要意义在于量化了女性入组和按性别分层报告的现状，揭示了性别特异性疗效报告稀少且安全性从未按性别呈现的缺口，并提出了可立即采用的实用清单以提高未来证据的可靠性和公平性。
研究人员为开展研究用到的主要关键技术方法包括：系统检索PubMed、Embase和Cochrane Library数据库（1990–2024年），由两名评价者独立筛选记录并提取数据，采用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具评估随机试验偏倚风险，采用非随机研究方法学指数（MINORS）评估单臂研究质量，并进行定性合成；样本队列来源为已发表的前瞻性围手术期MIBC试验报告，无原始样本队列。
研究结果方面，总体而言，共纳入29篇报告对应27项独特前瞻性围手术期试验：新辅助设置21篇报告（20项独特试验），辅助设置8篇报告（7项独特试验）。新辅助报告中，13篇评估化疗，8篇评估基于免疫治疗的方案；辅助报告中，5篇评估化疗，3篇评估免疫检查点抑制剂。国际试验者合作BA06 30894试验（1999年报告，2011年更新）和CheckMate-274试验（Bajorin等和Galsky等报告）在患者水平分析中各计数一次。随机和单臂研究在相关处分别解释。总共纳入6376例独特患者，其中1140例为女性（18%）。两项试验各由两篇出版物报告（BA06 30894新辅助化疗试验和辅助CheckMate-274试验），在所有患者水平总数中仅计数一次。在新辅助设置中，3209例女性中的550例（17%）入组化疗试验，482例中的82例（17%）入组免疫治疗试验；在辅助设置中，1008例中的168例（17%）入组化疗试验，1518例中的340例（22%）入组免疫治疗试验。女性入组比例仅使用报告性别分层入组的研究计算；四项未报告性别的单臂新辅助化疗研究（159例患者）保留在总体患者计数中，但排除在这些比例的分母之外。29篇报告中仅5篇（17%）报告了任何按性别分层的疗效结局，29篇报告中无一篇按性别分层报告AEs。正式性别-by-治疗交互检验仅在一小部分随机研究中报告。
新辅助设置方面，化疗：13篇以顺铂为基础的报告对应12项独特试验，入组3368例独特患者；9篇报告性别分层入组（3209例患者）包括550例女性（17%）。在大多数新辅助随机化疗试验中，性别在研究组间分布相似，主要例外是Nordic膀胱切除试验，其中306例女性中的66例（22%）分配至实验组，314例中的59例（19%）分配至对照组。在汇总的Nordic分析中，Sherif等报告女性对比男性总生存风险比（HR）>1（HR 1.36，95%置信区间[CI] 0.97–1.92），但该估计不精确，兼容于几乎无差异以及女性结局更差。BA06 30894新辅助顺铂、甲氨蝶呤和长春碱试验由国际试验者合作报告并随后更新长期结果，未报告足以确立或排除性别-by-治疗异质性的可解释性别特异性治疗效应估计。免疫检查点阻断：8项新辅助免疫治疗研究，大多数为单臂2期试验，贡献482例患者，包括82例女性。由于这些研究大多为非比较性，它们主要提供女性入组和性别分层报告可用性的信息，而非正式性别-by-治疗交互。它们使用MINORS单独评估，未用于推断比较性治疗效应异质性。仅PURE-01报告了性别分层疗效估计；该分析得出不精确的女性对比男性无事件生存估计（HR 1.15，95% CI 0.44–3.00），不足以进行可靠推断。其余研究报告了病理完全应答率但未按性别分层结局。
辅助设置方面，化疗：5项辅助随机化疗研究入组1008例患者，包括168例女性（17%）。Lehmann等将性别纳入多变量Cox回归模型，但发表文章未提供性别特异性HR或CI。Sternberg等报告了有限的性别特异性信息而无正式性别-by-治疗交互估计。Zhegalik等的小型单中心试验得出高度不确定的女性对比男性总生存比较（HR 0.60，95% CI 0.14–2.55），兼容于女性生存更好、几乎无差异或结局更差。免疫检查点阻断：3篇辅助免疫检查点抑制剂报告对应2项独特试验，包括1518例患者，其中340例女性（22%）。这些研究提供了有限的性别分层疗效报告。CheckMate-274报告了女性和男性的HR以及交互检验，未提供明确的性别-by-治疗异质性证据（p = 0.58）。一篇CheckMate-274伴随报告提供了额外的探索性亚组估计，而Bellmunt等未报告性别特异性疗效数据。总体而言，这些数据不足以确定是否存在具有临床意义的性别相关治疗获益差异。基线分期和其他预后因素：临床分期分布偏向更晚期疾病：在补充表3汇总的辅助化疗试验中，51%的患者为cT3肿瘤，16%为cT4疾病。由于分期很少分别按女性和男性报告，基线不平衡对结局差异的贡献程度仍不确定。安全性报告：29篇报告中无一篇按性别制表AEs。这一遗漏妨碍了关于围手术期治疗性别特异性耐受性的任何可靠结论。偏倚风险和方法学质量：RoB 2应用于17篇随机试验报告，对应15项独特试验。相关随机结果在8篇报告中判定为低偏倚风险（Grossman等、von der Maase等、Lehmann等、两篇BA06 30894报告、Pfister等、Bajorin等和Hussain等），8篇引起一些担忧（Wallace等、Sengel?v等、Sherif等、Cognetti等、Sternberg等、Zhegalik等、Bellmunt等和Galsky等），1篇为高风险（Stadler等）。引起一些担忧的判定驱动因素包括序列生成或分配隐藏描述不完整以及早期试验的开放标签实施（领域1和2）、因缓慢入组而提前关闭导致结局数据缺失（领域3）、无病生存的开放标签评估（领域4）以及事后汇总或亚组分析（领域5）。唯一高风险判定反映p53为基础辅助试验中与分配干预的实质性偏离（领域2）。领域1严格基于随机化过程判定，对缺失、事后或选择性报告性别特异性分析的担忧限于领域5。12项非比较性单臂研究使用MINORS评估。全局评分范围为最高16分中的12至15分（中位数13）。四项研究属于高质量带（评分14分或以上：Basile等、Cathomas等、Necchi等和Szabados等），八项属于中等带（评分11–13）；无一项属于低带（<11）。扣分集中在连续患者纳入的明确报告、终点评估的独立性以及失访<5%，而所述目的、前瞻性数据收集、终点适宜性和研究规模的前瞻性计算 consistently 充分。总体而言，随机证据基础对其主要终点方法学上可靠，单臂研究具有中至高质量；性别分层结果可用性有限反映的是报告实践而非试验实施。
讨论部分总结：本系统综述考察了二十多年来MIBC围手术期系统治疗的前瞻性试验证据，特别关注性别差异。三个明确信息浮现。第一，女性在当代围手术期研究中仍代表性不足。尽管她们占总体研究人群的18%，但代表性因设置而异。在辅助化疗研究中，女性占入组患者的17%，而在辅助免疫治疗研究中女性占22%。尽管辅助免疫治疗研究中观察到的22%女性代表性比若干化疗队列更接近BC的预期性别分布，但这不应被解释为完全充分的代表性，特别是鉴于性别分层疗效的持续低报告和性别特异性安全性数据的完全缺失。最近免疫治疗时代观察到的较高女性代表性是否反映真正的时间改善仍不确定，因为它也可能受到治疗指征、顺铂合格性和不同药物类别毒性特征差异的影响。尽管自美国国立卫生研究院Revitalization Act强制纳入女性参与者以来已过去三十年，有意义的性别分层报告仍然有限。29篇报告中仅5篇提供任何性别特异性疗效数据，无一篇按性别报告AEs。登记数据提供部分解释：女性诊断时年龄更大，更可能出现肾功能受损，因此较少符合顺铂合格标准。诊断延迟也有贡献。女性血尿常被归因于尿路感染，因此膀胱镜检查被推迟，肿瘤常在更晚期被诊断——辅助化疗队列中78%的女性为pT3–T4疾病，而男性为60%。此类不平衡可能稀释或掩盖真实治疗效应差异。生物学因素进一步证明专门的性别分析合理。性染色体和激素影响尿路上皮癌发生和宿主免疫。雄激素受体表达缺失与更高病理分期相关，而雌激素可能通过影响DNA修复和免疫监视调节肿瘤行为。尽管女性通常表现出更强的基线T细胞活性，但PD-1/PD-L1抑制剂的 consistent 性别相关优势尚未被证明。跨肿瘤类型，证据仍异质：Conforti等的试验水平荟萃分析提示男性相对总生存获益更大，而随后纳入分子和转录组数据的整合泛癌分析未确认统一的性别效应。重要的是，这些分析主要基于晚期黑色素瘤和肺癌人群，限制了对围手术期尿路上皮癌的直接外推。这种表面脱节可能受免疫检查点激素调节的影响，包括雌激素驱动的PD-L1表达调节和X连锁microRNAs在免疫信号中的作用。然而，在没有纳入激素状态或免疫分析的前瞻性数据的情况下，这些机制在BC中仍属推测。第二，当报告性别特异性疗效时，正式交互检验仅在一小部分随机研究中可用。大多数出版物仅提供描述性亚组估计，其本身不能确立或排除治疗效应异质性。在新辅助顺铂为基础的研究中，可用数据未提供明显性别相关差异的明确证据，但CIs宽且女性样本量有限。Nordic汇总分析报告女性对比男性总生存HR>1，尽管该结果不精确且基于有限数量。本文审查的免疫检查点研究大多为单臂和探索性；因此，它们主要提供代表性和报告信息而非治疗效应异质性。PURE-01报告了不精确的按性别无事件生存估计，不足以进行可靠推断。在辅助设置中，可用亚组数据包括CheckMate-274报告的交互分析，未提供明确的性别-by-治疗异质性证据。总体而言，证据仍不足以确定是否存在具有临床意义的性别相关获益差异，且不能排除适度差异。第三，无试验提供性别分层安全性数据，在我们对常规实践中耐受性的理解中留下关键缺口。在SWOG试验的汇总分析中，Unger等显示女性具有持续更高的治疗相关毒性风险，免疫治疗期间症状性AEs超出66%。本综述中无研究分别报告女性和男性的AEs。因此，临床医生没有明确数据说明女性对围手术期顺铂或检查点抑制剂的耐受性是否不同。因此，关于剂量调整、治疗中断和支持治疗的决策可能因性别而异，并可能影响长期结局。本综述的几个局限性值得提及。由于性别特异性数据稀少，研究人员无法进行正式荟萃分析，大多数比较基于描述性总结。研究人员无法获得个体患者数据，这意味着无法调整肾功能、体能状态或合并症等关键差异——这些因素可能在女性和男性之间不同。本分析有意限制于围手术期设置，其中系统治疗与根治性膀胱切除联合以治愈为目的给药。晚期或转移性疾病中的性别相关差异可能不同，超出本综述范围。此外，激素状态、种族和社会因素的细节报告不一致或完全缺失，限制了跨亚组的解释。这一解释进一步受纳入随机和单臂前瞻性研究的限制。单臂研究使用MINORS单独评估，用于描述女性入组和报告实践，但不能提供性别-by-治疗交互信息。RoB 2仅应用于随机试验，与事后或选择性报告性别特异性亚组分析相关的担忧被归入报告结果的选择而非随机化过程。由于大多数随机试验主要结果偏倚风险低或仅引起一些担忧，且单臂研究方法学质量中至高，本综述的限制主要源于报告内容而非研究实施方式。然而，主要试验结果的内部有效性不延伸到少数可用的性别特异性估计：这些大多为非计划性且很少伴随正式交互检验，因此仍易受选择性报告影响，应被视为假设生成而非性别特异性治疗决策的基础。
研究结论部分翻译：总之，女性在MIBC围手术期系统治疗研究中仍代表性不足，且性别分层安全性报告缺失。现有证据不足以确定是否存在具有临床意义的性别相关获益差异，且不能排除适度的性别相关差异。当前证据不允许在MIBC中进行可靠的性别特异性治疗推荐，主要由于女性代表性有限、性别分层疗效报告稀少以及性别特异性毒性报告缺失。
