Fc结构域工程与抗体组合协同增强HIV-1广谱中和抗体补体激活及抗病毒效力

《Antibody Therapeutics》：Hetero-hexamerization as a means to improve broadly neutralizing antibody activity against HIV-1

　　

摘要

背景

广谱中和抗体（bnAbs）为HIV-1的预防和治疗提供了有前景的方法。研发工作主要集中在最大化中和广度和效力上，目前的临床试验正在选择bnAb组合，以最大限度地覆盖HIV包膜并限制病毒逃逸。抗体Fc结构域的工程改造为提高抗体效力提供了额外的机会，例如通过激活经典补体级联反应来增强Fc介导的效应功能，这种效应功能在抗体组合中也可能得到进一步增强。

方法

为了改造具有增强补体活性的单克隆抗体（mAbs），将E430G（EG）突变引入了一组抗HIV-1 mAbs中。该突变可促进Fc六聚体的形成，从而增强级联反应启动因子C1q的结合。这些经过改造和未经改造的抗体在体外接受了抗原结合、中和能力、Fc受体结合、效应功能以及补体级联反应启动和病毒裂解活性的测试。

结果

研究表明，EG突变 selecively 增强了补体活性，同时保持了中和能力、抗体依赖性的细胞毒性以及吞噬作用。此外，EG改造过的mAb组合相对于单个抗体或未经改造的mAb等效混合物，进一步增强了补体激活效果，这与形成了异源六聚体一致。

结论

这些发现表明，Fc结构域工程和抗体组合可以协同作用，提高抗病毒bnAb的广度和效力，为开发更有效的基于mAb的策略来预防或治疗HIV-1感染提供了途径。