超越中和作用：Fc介导的抗体功能在HIV病毒库控制中的作用

《Current Opinion in HIV and AIDS》：Beyond neutralization: Fc-mediated antibody functions in HIV reservoir control

　　**综述目的**
尽管抗逆转录病毒治疗取得了进展，HIV潜伏库仍然是实现治愈的主要障碍。本综述重点介绍了近期在理解抗体Fc介导的效应功能如何促进HIV感染细胞的清除以及可能支持持久病毒控制的免疫调节方面的进展。

**最新发现**
成功的抗体介导的HIV感染细胞清除依赖于有效的靶细胞识别、克服病毒的免疫逃逸机制以及功能性先天效应细胞的招募。最近的方法包括CD4模拟物、Fc糖工程、Fc氨基酸修饰和针对NK细胞的策略，这些方法增强了抗体依赖的细胞毒性和对HIV感染细胞的吞噬作用。治疗性疫苗和广谱中和抗体（bNAb）干预措施重新激发了对抗体介导的免疫控制的兴趣，其中疫苗诱导了多功能的Fc介导的抗体反应，而bNAb在某些个体中延缓了病毒反弹。

**总结**
这些进展突显了Fc介导的抗体功能通过促进HIV感染细胞的清除来补充HIV治愈策略的潜力。新兴的证据还支持抗体诱导的疫苗效应在塑造与病毒控制相关的免疫反应中的作用。然而，明确这些效应的机制及其对减少潜伏库的贡献仍然是HIV治愈研究的重要优先事项。

**关键点**
- 增强抗体接触HIV Env的策略（如CD4模拟物）可增强Fc效应介导的感染细胞清除。
- Fc工程可以提高效应细胞的参与度并改善HIV感染细胞的清除。
- 治疗性疫苗可以引发介导Fc效应功能的抗体反应。
- bNAb的输注已被证明与病毒反弹的延迟相关。
- 持久的治疗后病毒控制不太可能通过单一的保护机制实现，而是需要协调的多因素免疫反应。

**引言**
到2025年，HIV全球导致了超过120万新感染病例和57.7万例死亡，这凸显了持续需要有效的预防和治愈策略[1]。尽管抗逆转录病毒治疗（ART）取得了成功，但由于长期存在的病毒潜伏库，治疗中断几乎总是会导致病毒反弹，而这仍然是治愈的主要障碍[2,3]。因此，大量努力集中在识别能够消除潜伏库并实现持久病毒控制的免疫机制上。其中，抗体已被广泛研究作为HIV预防、治疗和治愈的工具[4]。
在预防方面，疫苗诱导的抗体反应[5]和被动给予的广谱中和抗体（bNAbs）[6]与降低HIV感染风险相关。这些积极的结果重新激发了利用疫苗策略和bNAb输注进行治疗目的的兴趣。在治疗方面，bNAbs显示出抗病毒活性，包括抑制病毒血症和在治疗中断后延迟病毒反弹[7,8??]。这些研究为抗体如何促进HIV控制提供了重要且令人鼓舞的见解，包括超出病毒中和的功能，但无论是疫苗诱导的还是被动给予的抗体方法都未能实现广泛且持久的HIV感染预防保护（如AMP试验[6]所示），也没有在治疗性bNAb干预中一致地在大多数参与者中实现持久的无ART缓解，尽管在洛克菲勒帝国牛津（RIO）[8??]和最近的联合bNAb试验[9]中延缓了病毒反弹。
虽然中和作用一直是基于抗体的HIV干预的主要焦点，但越来越多的证据表明，Fc介导的效应功能也通过Fc域与先天免疫细胞上表达的Fc受体（FcRs）之间的相互作用对抗体活性有所贡献[10,11]。对这些功能的兴趣最初是由RV144疫苗试验的观察结果推动的[12]，在该试验中，具有Fc介导效应活性的抗体反应与降低HIV感染风险相关[5,13]，同时临床前研究证明了Fc效应功能在保护和病毒控制中的作用[14–17]。两项被动保护临床前研究还表明，bNAbs提供的保护程度取决于其Fc介导的功能，这些功能占观察到的保护效果的21%至45%[18,19]。然而，尽管有这些发现，随后的疗效研究（包括HVTN 703 [6]和HVTN 705 [20]）并未达到临床成功所需的保护水平，这突显了诱导强大且广泛的体液免疫反应的复杂性，而这依赖于Fc介导的功能。无论如何，如前所述，Fc介导的效应功能显著增强了bNAb在体内的疗效[15,18,19]。
除了预防病毒感染外，Fc介导的效应功能还被认为有助于识别和消除HIV感染细胞以及调节下游免疫反应。潜伏库细胞携带整合的Provirus，但不会主动产生病毒颗粒，因此它们基本上不受ART的影响，并且对许多免疫反应不可见。因此，大量努力集中在开发诱导潜伏库细胞表达病毒抗原的策略上，从而使感染细胞暴露于免疫识别和清除[21–23]。重要的是，虽然已经证明了抗体介导的HIV Env表达细胞的清除，但这应与清除具有复制能力的潜伏库区分开来，因为直接证据仍然有限。一旦HIV Env在细胞表面表达，包括天然存在的自体抗体和被动给予的bNAbs在内的抗体就可以识别并结合感染细胞。然而，有效的清除需要通过抗体Fc域与Fc受体（FcRs）之间的相互作用招募和激活先天效应细胞。
除了促进感染细胞的清除外，越来越多的证据表明，抗体可能通过所谓的“疫苗效应”来塑造内源性免疫反应，即抗体-抗原相互作用可以增强随后的适应性免疫反应，从而有助于病毒控制。虽然之前的综述总结了抗体Fc效应功能在HIV预防和治疗中的作用[10,11]，但最近的进展扩展了我们对抗体如何促进感染细胞清除和免疫调节的理解。在本综述中，我们重点介绍了2025年至2026年的关键发展，关注当前挑战和新兴策略，以增强抗体介导的HIV感染细胞清除，从而预防和治疗HIV-1感染。
在图1中，我们总结了Fc介导的抗体功能可能有助于病毒控制的潜在机制，并为整个综述将讨论的主题提供了一个框架。对于我们综述中未涉及的出版物，我们建议读者参考Zhao等人[24]和Ferrari等人[25]的研究，了解2025年之前发表的临床前和临床概念及发现。

**抗体介导的HIV感染细胞清除**
尽管清除潜伏感染细胞仍然具有挑战性，但抗体消除HIV感染细胞的能力已成为HIV治愈策略中越来越受关注的领域。成功的Fc介导清除依赖于三个关键因素：有效识别感染靶细胞、克服限制抗体介导活性的病毒免疫逃避机制以及招募功能性先天效应细胞。以下部分讨论了针对这些过程的最新进展，以增强抗体介导的HIV感染细胞清除（图2）。

**增强抗体介导的HIV感染细胞清除的新兴策略**
在这里，我们回顾了几种旨在增强Fc介导的HIV感染细胞清除的最新方法。CD4模拟物可诱导Env的构象变化，暴露出被天然存在的非中和抗体识别的CD4诱导表位，从而提高靶细胞识别。抗体去糖基化可以增强FcγRIIIa的结合，促进NK细胞的激活和细胞毒性。同时针对HIV Env (gp120) 和CD16的四价双特异性抗体可以促进NK细胞在感染细胞表面的招募和结合。针对HLA-E/VL9-NKG2A抑制轴的抗体通过缓解抑制信号进一步增强NK细胞活性。这些方法共同提高了对HIV感染细胞的识别，加强了抗体-效应细胞之间的相互作用，并促进了更有效的抗体介导的感染细胞清除。

**抗体可以通过多种Fc依赖功能介导感染细胞的清除**
抗体可以通过几种Fc依赖的功能来介导感染细胞的清除，包括抗体依赖的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬（ADCP）、抗体依赖的中性粒细胞吞噬（ADNP）和抗体依赖的补体沉积（ADCD）[26]。虽然ADCC历来是HIV感染细胞清除背景下研究最为广泛的Fc效应功能，但最近的研究强调了ADCP的重要作用。因此，本综述将主要关注这两种机制。在ADCC中，被抗体调理的感染细胞被携带Fc受体的效应细胞（尤其是自然杀伤细胞NK细胞）识别，导致靶细胞死亡。相比之下，ADCP涉及吞噬细胞（如单核细胞和巨噬细胞）对抗体调理目标的识别和吞噬。

**感染细胞上HIV Env的识别**
有效的感染细胞识别依赖于感染细胞表面Env的数量、构象和表位可及性。通常，bNAs针对天然三聚体Env上的保守表位，包括CD4结合位点、V3糖链区域、V2顶点、膜近端外部区域（MPER）和gp120–gp41界面[27]。相比之下，许多在自然感染后介导Fc依赖效应功能的抗体（尤其是ADCC）更倾向于识别在CD4触发Env构象变化后暴露的表位，包括CD4诱导（CD4i）共受体结合位点和gp120内域内的Cluster A表位[28,29]。因此，感染细胞对Fc介导清除的敏感性不仅取决于Env表达的水平，还取决于可用于抗体识别的Env构象的多样性。改变Env构象和表位可及性的因素是抗体介导感染细胞清除的重要决定因素。HIV已经进化出多种策略来逃避抗体识别和Fc介导的清除，这对减少潜伏库和实现治愈构成了重大障碍。

**病毒免疫逃避限制了Fc介导的HIV感染细胞清除**
抗体介导的HIV感染细胞清除的一个主要障碍是病毒能够逃避Fc依赖的免疫识别。Pham等人[30]的早期研究表明，病毒辅助蛋白Nef和Vpu通过减少CD4和BST2的表面表达来保护HIV感染的CD4+ T细胞，从而限制了抗体可靶向Env表位的暴露。Tauzin等人[31]表明，HIV-1包膜胞质尾部通过促进CD4下调并防止Env采用抗体敏感的构象来抵抗ADCC。将这些观察结果扩展到ADCC之外，Bélanger等人[32]报告称，Nef介导和Vpu介导的CD4下调也降低了ADCP的敏感性。从机制上看，细胞表面CD4的丢失限制了被许多具有Fc效应活性的自体主要非中和抗体识别的开放Env构象的形成[28]。其他免疫逃避策略还包括感染细胞表面Env的相对低密度[33–35]以及广泛的Env糖链屏蔽，这可能进一步限制抗体对易感表位的接触[36,37]。总之，这些研究表明，HIV已经进化出多种机制来减少抗体对感染细胞的识别并降低对Fc介导效应功能的敏感性。重要的是，这些逃避策略并不能完全防止抗体介导的清除，因为介导ADCC和ADCP的抗体在HIV感染者体内仍然可检测到，并且在包括精英控制者[38–40]在内的多个环境中与病毒控制相关。因此，病毒免疫逃避代表了抗体介导的HIV感染细胞清除的一个重大但可能克服的障碍。

**提高靶细胞识别以改善Fc介导的清除**
最近的研究探索了使感染细胞对抗体识别敏感的策略，从而克服病毒免疫逃避机制。其中一种方法使用CD4模拟物来暴露感染细胞表面原本隐藏的Env表位。HIV Env经常采用难以被抗体接触的构象，限制了Fc介导效应功能的有效性。Ding等人[41?]表明，CD4模拟物可以诱导Env的构象变化，暴露出被天然存在的抗体识别的隐藏表位，从而增加ADCC的敏感性。重要的是，这种策略增强了现有的抗体反应的活性，而不是需要生成新的抗体。许多这些抗体识别的是在Env采用开放构象时暴露的CD4诱导表位，代表了在HIV感染期间常见的免疫优势反应。因此，CD4模拟物可以利用HIV感染者体内已存在的天然抗体特异性，提高这些反应介导Fc依赖的感染细胞清除的能力。这些发现表明，感染细胞清除的效率不仅取决于效应细胞的功能，还取决于抗体靶向Env表位的可及性。通过提高免疫系统对感染细胞的识别能力，CD4模拟物可能成为增强抗体介导的HIV感染细胞清除的一种有前景的方法。**FC工程增强对HIV感染细胞的清除**
抗体Fc介导的效应活性受多种因素影响，包括抗体类型、亚类、FcR亲和力以及Fc糖基化。因此，FC工程作为一种策略被提出，用于增强抗体介导的HIV感染细胞清除。其中一种方法是去岩藻糖基化，即去除IgG1 Fc区天冬酰胺-297处双分支糖链上的岩藻糖残基，从而提高NK细胞上FcγRIIIa的亲和力并增强ADCC活性[42]。有趣的是，精英HIV控制者的抗体表现出去岩藻糖基化特征，这一特性与增强的抗病毒效应活性相关[43]。最近的研究表明，去岩藻糖基化的HIV bNAbs能够增强FcγRIIIa的结合，进而增加NK细胞对HIV感染目标的激活和杀伤效果[44]。Wilhelm等人进一步证明了这种效应在体外对人类HIV感染CD4+ T细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞的ADCC作用也得到了增强[45?]。值得注意的是，CD4+ T细胞和巨噬细胞都与HIV的持续存在和储存有关。除了糖工程外，还通过替换Fc氨基酸来增强抗体的效应功能。基础研究发现了一些具有增强FcγR结合和ADCC活性的Fc变体[46]，从而开发出了如GASDALIE（G236A/S239D/A330L/I332E）这样的FC工程构建体，其FcγRIIIa亲和力得到提升[47]。Melo等人[48]报告称，GASDALIE和LPLIL这两种Fc变体在六种HIV亚型中均增强了ADCC活性，并且在NK细胞激活减少或感染CD4+ T细胞表面的Env表达水平较低的情况下仍能保持这种活性。这些发现共同表明，FC工程可以加强抗体与先天效应细胞的相互作用，从而更有效地清除HIV感染细胞。

**利用NK细胞活性清除HIV感染细胞**
虽然FC工程可以增强抗体与先天免疫细胞之间的相互作用，但最终能否成功清除HIV感染细胞仍依赖于介导清除的效应细胞的存在和功能。作为ADCC的主要媒介，NK细胞已成为旨在增强抗体介导的HIV感染细胞清除策略的重要靶点。值得注意的是，NK细胞反应在个体间存在差异，其ADCC活性受先前CMV感染、NK细胞成熟状态以及CD16表达变异等因素的影响[49–51]。此外，慢性HIV感染会导致表达CD16的NK细胞亚群发生变化，CD16信号传导受损，NK细胞效应功能下降，包括ADCC能力减弱[33]。因此，恢复或增强NK细胞功能的免疫治疗策略可能对于提高FC介导方法清除HIV感染细胞的效果至关重要。Sánchez-Gaona等人[52]设计了一种四价双特异性抗体，该抗体同时靶向HIV-1 gp120（A32表位）和NK细胞上的CD16（FcγRIIIa），从而在体外病毒再激活后有效清除了HIV储存库。此外，在人源化小鼠模型中，NK细胞的缺失与中断ART后病毒控制失败相关，即使使用了双特异性抗体治疗也是如此[52]。这些发现表明，单纯的抗体结合不足以实现持续的抗病毒活性，突显了NK细胞在抗体介导的HIV控制中的重要作用。Hwang等人[53?]的研究进一步证明，HLA-E-VL9抗体通过靶向抑制性的HLA-E/NKG2A轴，增强了NK细胞对HIV感染CD4+ T细胞的细胞毒性。其他增强NK细胞介导ADCC的方法包括工程化NK细胞，使其能够稳定表达高亲和力的FcR CD64，从而增加抗体滞留并提升ADCC能力[54]，以及开发了Tri-Specific Killer Engagers（TriKEs），这可以促进NK细胞激活和HIV感染细胞的杀伤[55]。综上所述，优化抗体功能和NK细胞活性可能是实现高效清除HIV感染细胞的关键。

**通过治疗性疫苗实现FC介导的HIV感染细胞清除**
尽管疫苗主要针对HIV预防而开发，但越来越多的研究致力于将预防性疫苗重新用于治疗用途[56–58]。治疗性疫苗的目标是增强宿主自身的免疫反应，以促进病毒储存库的清除并在治疗中断后维持病毒控制。例如，ALVAC疫苗最初在RV144试验中作为预防性疫苗进行测试，后来在Angel等人发表的临床试验中被重新用作治疗性疫苗（ClinicalTrials.gov: NCT00212888）[5,59]。Ilian等人的最新研究调查了两种最初为HIV预防开发的疫苗作为HIV治疗手段的效果[60]。这些疫苗包括腺病毒血清型26（Ad26）和改良安卡拉痘苗（MVA）载体HIV疫苗。该研究基于一项双盲、安慰剂对照的1期试验（IPCAVD013/HTX1002, ClinicalTrials.gov: NCT03307915）的数据[60]，结果显示，三种ADART抑制的PLWH患者均产生了免疫反应并产生了Env特异性抗体[60]。然而，强烈的Fc介导功能（包括增强的Fcγ-R2A、Fcγ-R3A和Fcγ-R2B结合、ADCD、ADCP和ADNP）主要出现在Ad26/Ad26+gp140组[60]。两种方案均增加了NK细胞激活相关的抗体，其中gp140蛋白增强后反应最为显著[60]。该试验未包括治疗中断（ATI）环节，因此目前尚不清楚疫苗诱导的Fc介导效应功能是否应对治疗后的病毒控制起作用[60]。Mdluli等人的先前研究表明，Ad26/MVA疫苗接种增加了参与者血浆样本中的Ab介导的免疫反应，包括针对mosaic型Env的特异性反应和ADCP反应（ClinicalTrials.gov: NCT00796146和RV405: NCT00796263）[61]，并且发现这种反应与病毒反弹的延迟相关。

**疫苗效应与广泛中和抗体为基础的HIV治疗策略**
除了预防策略外，针对潜伏病毒储存库的bNAb输注在临床前研究中显示出长期病毒血症控制的效果，这可能是由于疫苗效应所致[62]。疫苗效应指的是在暴露于mAb或疫苗方案后产生的抗原特异性抗体和适应性免疫反应。疫苗诱导的Fc功能抗体反应是指疫苗抗原促使宿主内源性B细胞产生新的抗体，从而有助于病毒控制。相比之下，被动bNAb输注不依赖于受体的新抗体产生。被动bNAb输注的抗病毒主要机制是通过中和病毒，尽管最近的研究表明，通过Fc-Fcγ相互作用介导的免疫反应可以进一步增强病毒控制[63]。被动bNAb还可以通过形成免疫复合物并呈递给CD4和CD8 T细胞来增强内源性免疫反应，进而促进这些细胞的激活，并改善特定B细胞谱系的成熟和扩增，从而产生自体抗体并诱导Fc-Fcγ受体相互作用[63]。多项研究显示，这些机制共同作用可以增强细胞免疫，有助于更有效地清除HIV感染细胞。

**治疗性疫苗在HIV感染细胞清除中的作用**
虽然疫苗主要用于预防HIV，但越来越多的研究致力于将预防性疫苗重新用于治疗目的[56–58]。治疗性疫苗的目标是增强宿主的自身免疫反应，促进病毒储存库的清除，并在治疗中断后维持病毒控制。Angel等人发表的临床试验（ClinicalTrials.gov: NCT00212888）中使用了ALVAC疫苗作为治疗性疫苗的示例[5,59]。Ilian等人最近的研究调查了两种最初为HIV预防开发的疫苗作为HIV治疗手段的效果[60]。这些疫苗包括腺病毒血清型26（Ad26）和改良安卡拉痘苗（MVA）载体HIV疫苗[60]。该研究报告了25名ART抑制的PLWH参与者的数据，这些患者参与了双盲、安慰剂对照的1期试验（IPCAVD013/HTX1002, ClinicalTrials.gov: NCT03307915）[60]。参与者被随机分为三组：第一组接受Ad26.Mos4.HIV/MVA/Mosaic（Ad26/MVA）组合，第二组接受Ad26.Mos4.HIV/Ad26.Mos4.HIV加上Clade C Env gp140蛋白C97ZA012（Ad26/Ad26+gp140）的增强剂量，第三组为安慰剂组[60]。研究显示，Ad26/MVA和Ad26/Ad26+gp140两种治疗性疫苗接种方案均具有免疫原性，并诱导了Env特异性抗体反应[60]。然而，强烈的Fc介导功能（包括增强的Fcγ-R2A、Fcγ-R3A和Fcγ-R2B结合、ADCD、ADCP和ADNP）主要出现在Ad26/Ad26+gp140组[60]。两种方案均增加了NK细胞激活相关抗体，其中gp140蛋白增强后的反应最为显著[60]。该试验未包括治疗中断（ATI）环节，因此尚不清楚疫苗接种诱导的Fc介导效应功能是否对治疗后的病毒控制起作用[60]。Mdluli等人的先前研究表明，Ad26/MVA疫苗接种增加了RV254（ClinicalTrials.gov: NCT00796146）和RV405（ClinicalTrials.gov: NCT00796263）试验参与者血浆样本中的Ab介导免疫反应，发现疫苗接种增强了mosaic型Env和ADCP反应[61]，并且这种反应与病毒反弹的延迟相关。

**疫苗效应与广泛中和抗体为基础的HIV治疗策略**
除了预防策略外，旨在根除潜伏病毒储存库的bNAb输注也揭示了其长期病毒血症控制机制可能与疫苗效应有关[62]。疫苗效应指的是在暴露于mAb或疫苗方案后产生的抗原特异性抗体和适应性免疫反应。疫苗诱导的Fc功能抗体反应是指疫苗抗原促使宿主内源性B细胞产生新的抗体，从而帮助控制病毒。相比之下，被动bNAb输注不依赖于受体的新抗体产生。被动bNAb输注的抗病毒作用主要通过中和病毒实现，尽管最近的研究表明，通过Fc-Fcγ相互作用介导的免疫反应也可以进一步增强病毒控制[63]。被动bNAb还可以通过形成免疫复合物并呈递给CD4和CD8 T细胞来增强内源性免疫反应，从而激活这些细胞，并促进抗原特异性B细胞谱系的成熟和扩增，产生自体抗体，并诱导Fc-Fcγ受体相互作用[63]。多项研究在探究bNAbs对病毒反弹动力学的影响时观察到了这种增强作用。先前的研究表明，接受10-1074和3BNC117治疗的参与者在bNAb输注后CD8 T细胞反应显著增强[64]。同样，3BNC117在ART开始时的使用与较低的血浆病毒载量、改善的长期CD8 T细胞功能以及治疗中断后的病毒反弹延迟相关[65]。最近，RIO试验（ClinicalTrials.gov: NCT04319367）评估了bNAb干预的效果，这是一项双盲、随机、安慰剂对照的研究[8??]。纳入标准为18岁以上的成人且对10-1074无耐药性的参与者[8??]。参与者被1:1随机分为两组，第一组接受单次3BNC117-LS（30 mg/kg）或10-1074-LS（10 mg/kg）输注[8??]，第二组为安慰剂组[8??]。bNAb输注后2天开始治疗中断（ATI）。在20周的治疗中断后，21/26名未出现病毒反弹的参与者接受了第二次输注[8??]。结果显示，bNAb组中75%的参与者未出现病毒反弹，而安慰剂组中仅有11%[8??]。bNAb组的病毒反弹中位时间为45.4周，而安慰剂组为4.6周[8??]。观察到三种不同的病毒反弹模式：八名参与者在bNAb浓度较高时仍出现病毒反弹，十四名参与者在bNAb浓度低于治疗阈值但仍出现病毒反弹，七名参与者在bNAb浓度低于10 μg/ml的情况下维持了病毒控制[8??]。这七名参与者接受了第二次bNAb输注[8??]。此外，RIO的研究结果还显示，病毒反弹的延迟与HIV特异性T细胞功能和对10-1074的基线储存库敏感性有关，表明治疗后的病毒控制可能是多因素共同作用的结果[8??]。Altaf等人的进一步研究表明，bNAb治疗组参与者表现出增强的T细胞增殖活化标志物反应以及针对Gag和Pol蛋白的HIV特异性CD8+ T细胞产生的IFN-γ水平升高[66]。他们不仅观察到T细胞功能的增强，还发现bNAb治疗组的CD8+效应记忆细胞和辅助T1细胞频率高于安慰剂组[66]。据理论推测，bNAbs可能通过增强抗原呈递细胞上的Fc受体来改善CD8+ T细胞反应[67]。尽管研究结果表明bNAb治疗组确实增强了T细胞反应，可能具有疫苗效应，但病毒反弹的延迟也可能由其他免疫因素（如直接中和病毒或Fc受体Ab介导的相互作用）引起[66]。总之，RIO试验的结果支持长期病毒控制可能是有效宿主免疫反应和bNAb共同作用的结果。

**结合治疗性疫苗和广泛中和抗体治疗以增强病毒控制**
将治疗性疫苗与bNAb输注相结合也被视为另一种消除HIV感染的策略。在一项临床前研究中，ART抑制的SHIV-SF162P3感染的猕猴接受了Ad26/MVA疫苗与bNAb PGT121和TLR7激动剂vesatolimod的联合治疗[60]。治疗后，70%的动物实现了病毒控制的完全消除，病毒载量无法检测到，而单独使用PGT121的动物中这一比例为41.6%，单独使用Ad26/MVA的动物为33.3%，对照组则没有动物实现病毒控制[60]。抗体滴度在第一次MVA加强后达到峰值，并随时间持续升高，而PGT121并未进一步增强这一效果，表明抗体反应主要由疫苗驱动[60]。对于Fcγ受体结合 également观察到类似趋势，接种疫苗的动物表现出增强的FcγR2A和FcγR3A结合活性[60]。疫苗还显著增强了多种Fc介导的效应功能，包括ADCD、ADCP、ADNP和抗体依赖的NK细胞激活（ADNKA）[60]。然而，抗体反应与病毒结局之间的关系并未表明疫苗诱导的抗体特征能预测动物是否会在治疗中断后出现病毒反弹[60]。仅在接受PGT121的组中观察到治疗中断后的病毒反弹延迟，这表明bNAb在决定病毒反弹动力学中起主导作用[60]。尽管如此，几种疫苗诱导的体液免疫特征与治疗后的病毒控制改善相关[60]。在免疫原性高峰期，病毒控制良好的动物表现出更高的IgG3反应，多种Fc介导的抗体特征（包括Fcγ受体结合、ADCD和NK细胞激活）与治疗后的病毒载量下降呈负相关[60]。接受Ad26/MVA疫苗接种和PGT121治疗的动物表现出最长的病毒反弹延迟，支持疫苗诱导的Fc功能抗体和被动bNAb疗法的互补作用[60]。在免疫原性峰值时，接种疫苗的动物表现出增强的Fcγ受体结合能力和更高的抗体介导的功能活性[60]。然而，这些定性改善相对短暂，在第85周时显著下降，尽管ADCD活性仍然相对持久[60]。尽管随着时间的推移某些功能有所丧失，但ADCD、ADCP、ADNP和ADNKA的反应仍然显著高于未接种疫苗的动物[60]。总体而言，这些发现表明，在抗逆转录病毒治疗（ART）抑制期间进行Ad26/MVA疫苗接种可以产生广泛和多功能性的体液免疫反应，尽管最高质量的Fc功能抗体似乎寿命较短[60]。已知抗体的糖基化谱会影响其Fc介导的功能[42,69,70]，并且取决于免疫系统的激活程度，但这些研究中Fc介导反应的减弱是否与抗体糖基化谱的变化有关尚未进行研究。综上所述，这些临床试验和研究表明，虽然单凭治疗性疫苗接种可能不足以防止病毒反弹，但疫苗诱导的Fc介导的抗体反应可能有助于改善长期的病毒控制，尤其是在与bNAbs联合使用时。

**结论与未来方向**
HIV已经进化出复杂的机制来逃避抗体的清除，这对减少病毒库的战略构成了重大挑战。尽管如此，最近的进展表明，提高目标识别能力、增强抗体的Fc功能以及优化先天效应细胞活性可以促进受感染细胞的清除。本综述中强调的研究支持Fc介导的抗体功能在增强HIV感染细胞的识别和清除以及促进病毒控制方面的作用。除了直接清除受感染细胞外，抗体Fc介导的机制还可能影响内源性免疫反应，从而可能增强疫苗效果，促进长期的免疫控制。我们仍然对这些现象背后的机制理解不足。重要的是，目前许多正在评估用于治愈研究的单克隆抗体（mAbs）是在十多年前分离出来的。未来的研究应优先从表现出病毒控制的参与者中分离和表征新型mAbs，并评估它们与同时针对体液和细胞免疫反应的治疗性疫苗方法联合使用的潜力。继续优化和理解这些互补方法背后的免疫学机制可能有助于减少病毒库，并增加实现持续无症状缓解的机会。

**致谢**
图表使用BioRender AI工具制作，并由作者进行了最终编辑以适应展示需求。

**财政支持与赞助**
本工作得到了美国国立卫生研究院（NIH）通过资助项目5UM1AI164567、UM1AI169633、P01AI162242和5P30AI064518-22的支持。

**利益冲突**
不存在利益冲突。

**参考文献与推荐阅读**
在年度审查期间发表的特别值得关注的论文被标出为：
? 特别值得关注的
? 出色的论文