巨噬细胞与T细胞免疫代谢及表观遗传重编程在炎症性肠病中的作用：从机制环路到治疗靶向

《Biomarker Research》：Immunometabolic and epigenetic reprogramming in inflammatory bowel disease: from mechanistic circuits to therapeutic targeting

　　

炎症性肠病（IBD）是一种慢性、免疫介导的胃肠道疾病，也是日益严峻的全球公共卫生挑战，尤其是在新兴工业化地区。其病因学和发病机制仍未被完全阐明，尽管肠道微生物群与黏膜免疫系统之间的稳态失衡被认为参与其中。巨噬细胞和T细胞参与组织损伤与修复之间的平衡。越来越多的证据表明，代谢状态与表观遗传程序相互作用，影响免疫细胞功能。在缺氧和炎症应激条件下，葡萄糖、脂质和氨基酸代谢可发生重塑，包括糖酵解与氧化磷酸化之间的转换、脂肪酸利用的改变、色氨酸和甲硫氨酸代谢的变化以及甲基供体可用性的波动。代谢信号可通过乙酰化、甲基化、乳酸化、棕榈酰化、磷酸化及其他修饰影响染色质调控和免疫信号传导。这些过程可影响效应程序、辅助性T细胞17（Th17）–调节性T细胞（Treg）平衡、巨噬细胞炎症基因表达、炎症小体活化以及白细胞介素-10（IL-10）相关信号传导，并对黏膜屏障修复和炎症放大具有潜在意义。然而，这些代谢和表观遗传改变在IBD中的因果作用仍有待阐明：它们可能促进疾病发生、作为疾病状态的伴随特征出现，或在炎症建立后放大炎症反应。本综述综合了巨噬细胞和T细胞中代谢重编程与表观遗传调控的最新进展，审视了将环境应激与染色质重塑联系起来的免疫代谢节点。研究人员进一步总结了靶向代谢和表观遗传通路的新兴治疗策略，评估了临床前和临床研究的证据，并讨论了针对免疫代谢检查点的干预措施。

引言部分概述了炎症性肠病（IBD）的全球流行病学趋势与疾病负担。IBD包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）两种主要表型，在北美、大洋洲和欧洲许多国家患病率已超过0.3%，发病率的上升趋势已趋于平稳或下降；而非洲、亚洲和南美洲的新兴工业化地区发病率持续上升。尽管确切病因尚未明确，现有证据支持肠道微生物群与黏膜免疫系统之间稳态失衡的核心作用。肠上皮紧密连接完整性丧失、黏液层受损以及抗菌肽谱改变共同增加了抗原和微生物相关分子模式的暴露，放大了固有免疫和适应性免疫级联反应。国际共识声明倡导以临床缓解、内镜下黏膜愈合和生物标志物改善为协同治疗目标。多种免疫细胞群体参与IBD发病机制，本综述聚焦于巨噬细胞和T细胞，其代谢状态和表观遗传程序塑造了黏膜炎症中的功能。在表观遗传层面，微生物代谢产物丁酸盐抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs），增强叉头框P3（Foxp3）基因座的乙酰化，促进结肠调节性T细胞（Treg）分化，并减弱肠道巨噬细胞的炎症反应。在T细胞中，雷帕霉素机制靶蛋白（mTOR）整合营养可用性与T细胞受体（TCR）及细胞因子信号，调控糖酵解、氧化代谢以及效应细胞和调节性细胞的分化与功能。与以往主要将免疫代谢、表观遗传调控、翻译后修饰或生物标志物作为独立主题讨论的综述不同，本综述将这些层面整合为以巨噬细胞–T细胞为中心的框架，审视代谢–表观遗传偶联是否促成易复发的免疫状态，识别相关分子特征，并讨论其对生物标志物引导的IBD治疗靶向的意义。

检索策略与选择标准部分说明了文献检索方法。研究人员检索了PubMed、Web of Science和Scopus数据库中从建库至2026年9月的英文文献。检索词将炎症性肠病相关术语与巨噬细胞、单核细胞、T细胞、免疫代谢、代谢重编程和表观遗传调控相关术语相结合，并使用AND/OR组合。文献选择基于其与巨噬细胞和T细胞功能的代谢及表观遗传调控、肠道炎症和治疗靶向的相关性，优先纳入将分子机制与功能结局相联系的研究。

IBD免疫微环境架构部分阐述了黏膜炎症与免疫耐受之间的平衡依赖于多种细胞类型的相互作用，受宿主遗传易感性和与肠道微生物群长期相互作用的影响。固有层单核细胞和巨噬细胞感知来自微生物和受损组织的信号，将上皮–微生物界面的事件与T细胞和B细胞介导的适应性反应联系起来。在稳态条件下，表达高水平C-X3-C基序趋化因子受体1（CX3CR1）的黏膜吞噬细胞伸出树突穿过上皮采样管腔抗原，参与病原体清除并为免疫耐受提供基础。在小鼠模型中，炎症触发循环Ly6C^hi单核细胞通过依赖CC趋化因子受体2（CCR2）的过程被募集到肠壁，分化为促炎效应细胞，重塑局部细胞因子和代谢环境并促进病变进展。白细胞介素-10（IL-10）通过IL-10受体（IL-10R）的信号传导抑制这些髓系细胞的促炎反应。单基因型极早发型IBD患者的研究证明了该通路在肠道免疫调节中的重要性。

巨噬细胞个体发生、功能编程及上皮界面串扰部分详细讨论了巨噬细胞的起源与分化。在稳态条件下，小鼠结肠巨噬细胞池主要通过CCR2依赖的循环Ly6C^hiCX3CR1^low单核细胞的持续募集来维持。这些单核细胞进入固有层后逐渐分化为成熟的组织驻留巨噬细胞，首先获得主要组织相容性复合体II类（MHC II）表达，然后丢失Ly6C，随后上调F4/80、CD64和CX3CR1。IL-10–IL-10R信号传导对维持调节性巨噬细胞表型至关重要。髓系特异性敲除IL-10不会导致小鼠自发性结肠炎；相反，巨噬细胞特异性缺失IL-10R会促进促炎表型，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、白细胞介素-23（IL-23）和白细胞介素-12（IL-12）表达增加，并导致自发性结肠炎。在早发型重度结肠炎患者中，IL10RA或IL10RB的功能缺失变异损害IL-10依赖的信号转导与转录激活因子3（STAT3）活化，削弱对促炎反应的控制。在细胞内水平，IL-10信号缺失减少STAT3活化并破坏通常在促炎基因位点限制染色质可及性的表观遗传机制，还减少核因子κB（NF-κB）负调控因子IκBNS的表达。IL-10还诱导DNA损伤诱导转录本4（DDIT4），通过限制葡萄糖摄取和糖酵解同时支持氧化磷酸化（OXPHOS）来抑制脂多糖（LPS）诱导的代谢重编程。巨噬细胞还通过其靠近上皮的定位以及与管腔微生物的相互作用参与上皮屏障防御。CX3CL1–CX3CR1信号传导调控巨噬细胞分化和功能，其破坏加剧葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎并减少巨噬细胞IL-10产生，从而损害对固有层Treg扩增的支持。CX3CR1阳性巨噬细胞伸出跨上皮树突采样管腔抗原和细菌。巨噬细胞与肠道微生物的相互作用还通过IL-1β和IL-10塑造黏膜淋巴细胞反应。在稳态条件下，微生物诱导的巨噬细胞IL-1β产生参与涉及3型固有淋巴细胞（ILC3s）的调节回路。巨噬细胞来源的IL-10支持小鼠肠黏膜中抗原特异性Treg的维持和扩增。在巨噬细胞–ILC3回路中，IL-1β刺激ILC3产生粒细胞–巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF；亦称CSF2），GM-CSF调控肠道髓系细胞包括巨噬细胞的功能并支持Treg稳态。

T细胞平衡损伤与修复的程序部分讨论了T细胞在肠道炎症中的作用。T细胞在炎症肠组织中积聚并参与局部炎症细胞因子产生。IBD患者固有层T细胞对TCR刺激反应较弱，依赖白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF）的存活信号，其细胞因子产生受活化T细胞核因子2（NFAT2）和干扰素调节因子4（IRF4）等转录因子调控。在CD中，固有层和肠系膜淋巴结T细胞产生更多干扰素γ（IFN-γ）和白细胞介素-2（IL-2），上调白细胞介素-12受体β2（IL-12Rβ2）、STAT4和T-box转录因子21（T-bet），符合辅助性T细胞1（Th1）分化。在小鼠结肠炎模型中，STAT4缺失具有保护作用，而过表达则加剧疾病。然而，在CD的II期试验中，IFN-γ阻断剂fontolizumab与安慰剂相比未改善第29天临床反应的主要终点。与辅助性T细胞2（Th2）分化相关的通路在UC中更为突出。UC中固有层T细胞产生白细胞介素-5（IL-5）和白细胞介素-13（IL-13）并表达GATA结合蛋白3（GATA3），但白细胞介素-4（IL-4）产生仍然较低，符合非经典Th2反应。IL-13促进纤维化、破坏上皮紧密连接并诱导上皮凋亡，从而驱动溃疡形成。然而，黏膜IL-13增加在不同研究中未被一致观察到，tralokinumab的II期试验未达到临床反应的主要终点。微生物来源信号在小鼠研究中促进肠道Th17分化。IBD患者黏膜T细胞显示白细胞介素-17A（IL-17A）和白细胞介素-17F（IL-17F）产生增加，还可产生白细胞介素-26（IL-26）和IFN-γ。这些Th17相关细胞表达CD161、IL-23受体（IL-23R）、维甲酸受体相关孤儿受体γt（RORγt）、STAT3和IRF4。IL-17和IL-21增加TNF、IL-1β、IL-6和白细胞介素-8（IL-8）的表达，促进中性粒细胞募集并刺激成纤维细胞分泌基质金属蛋白酶。白细胞介素-22（IL-22）通过STAT3促进上皮增殖和修复，诱导防御素、黏蛋白和REG3家族蛋白表达。在CD临床试验中，IL-17A阻断剂secukinumab未显示临床疗效且与更多不良事件相关。这些发现说明单个细胞因子的效应不能仅从其与特定T细胞亚群的关联来推断。

代谢重编程与IBD免疫控制部分系统论述了葡萄糖、脂质和氨基酸代谢通路对免疫细胞的调控。缺氧诱导因子1α（HIF-1α）和mTOR调控糖酵解和巨噬细胞功能。在巨噬细胞中抑制HIF-1α或mTOR可改善结肠炎模型中的疾病。IL-10通过阻断mTOR活性和糖酵解抑制结肠炎中的巨噬细胞活化，还通过促进OXPHOS和受损线粒体自噬增强线粒体功能。肠道炎症建立后，局部氧供与消耗之间的失衡可在炎症部位产生显著缺氧，巨噬细胞可增加对糖酵解的依赖。炎症性缺氧和相关的HIF-1α信号可强化促炎髓系反应，形成放大持续炎症的反馈环路。糖酵解来源的乳酸调节巨噬细胞极化，NLRP3炎症小体介导固有免疫中的极化。在巨噬细胞实验中，抑制乳酸发酵减少NLRP3炎症小体活化，而抑制线粒体丙酮酸氧化则增强其活化。HIF-1α介导的糖酵解重编程受丙酮酸激酶M2（PKM2）调控，后者形成核PKM2–HIF-1α复合物。SIRT5介导的PKM2去琥珀酰化抑制巨噬细胞IL-1β产生并预防DSS诱导的结肠炎。在活动性IBD中，促炎T细胞在炎症组织中增加而Treg功能受损。靶向T细胞代谢可独立于抗原特异性调节分化、迁移和存活。mTOR复合物1（mTORC1）通路控制糖酵解从而调控T细胞功能。在IL-10敲除结肠炎中，mTOR抑制剂依维莫司改善已建立的结肠炎，减少固有层CD4阳性T细胞浸润并降低IFN-γ产生。mTORC1和mTOR复合物2（mTORC2）双重抑制通过AZD8055促进Treg分化同时抑制Th1和Th17反应及促炎细胞因子，减轻动物结肠炎。HIF-1α依赖的代谢效应随T细胞状态和疾病模型而变化。脯氨酰羟化酶（PHDs）调控HIF-1α稳定性，靶向PHDs稳定HIF-1α可能促进Treg分化、增强抗炎程序并治疗肠道炎症。活化Treg必须迁移至炎症部位才能发挥控制作用，此迁移依赖糖酵解，通过磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/mTORC2通路诱导葡萄糖激酶（GCK），GCK结合肌动蛋白驱动细胞骨架重塑并增加运动性。

脂质回路塑造巨噬细胞和T细胞命运部分讨论了过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）作为IBD关键免疫代谢调节因子。PPARγ调控巨噬细胞脂质代谢包括脂肪酸氧化（FAO），可支持IL-10产生等抗炎功能。在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，药理学激活PPARγ与STAT6磷酸化增加及结肠巨噬细胞相关标志物改变相关，包括iNOS降低和精氨酸酶1（Arg1）、Fizz1和Ym1表达升高。机制上，PPARγ上调GLUT1增加葡萄糖摄取为脂肪生成提供底物。PPARγ激动剂显著增加肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）信使RNA。在人和小鼠巨噬细胞中，IFN-γ和TNF-α等炎性细胞因子降低PPARγ表达和活性。在UC中，炎症和非炎症黏膜的结肠上皮细胞中PPARγ表达降低已有报道。巨噬细胞中第二条脂质调控通路由固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）控制，协调从头脂肪生成。在LPS刺激的小鼠巨噬细胞中，SREBP-1a支持脂肪生成和吞噬作用。在IL-4刺激的小鼠巨噬细胞中，SREBP1依赖的脂肪酸合成支持替代活化。过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）参与T淋巴细胞代谢。记忆CD8阳性T细胞依赖FAO实现长期持续存在，PPARδ促进从糖酵解向氧化代谢和FAO的转变同时抑制有氧糖酵解，支持长期细胞存活。因此，脂质代谢通过不同调控程序影响巨噬细胞和T细胞，PPARγ和SREBPs塑造巨噬细胞状态而PPARδ影响T细胞代谢命运。

氨基酸网络连接能量代谢与表观遗传学部分论述了色氨酸、谷氨酰胺和甲硫氨酸代谢在IBD免疫调节中的核心作用。色氨酸及其代谢产物调节炎症、氧化应激、免疫反应和肠道稳态。在IBD中，巨噬细胞常增加色氨酸摄取以支持免疫调节和抗菌功能。在TNBS诱导的结肠炎中，结肠树突状细胞和巨噬细胞中犬尿氨酸3-单加氧酶（KMO）表达增加，KMO缺失减轻炎症并伴随Foxp3⁺ Treg频率增加和抗炎介质水平升高。在肠道免疫环境中，CD103阳性树突状细胞是吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）的主要表达者，通过色氨酸代谢诱导Treg、限制Th1和Th17反应并维持口服耐受和肠道稳态。在两个包含1069例患者的人IBD队列中进行的靶向代谢组学识别出色氨酸代谢的改变，在伴随的实验模型中，补充黄尿酸或犬尿喹啉酸激活AhR、改变细胞能量代谢并降低结肠炎严重程度。谷氨酰胺作为免疫细胞能量和代谢重编程的核心底物，直接调控巨噬细胞和T细胞功能。在IL-4刺激的小鼠巨噬细胞中，谷氨酰胺通过抑制SIRT5介导的丙酮酸脱氢酶去琥珀酰化支持Arg1和CD206表达。在巨噬细胞活化模型中，较高的α-酮戊二酸/琥珀酸比值有利于替代活化相关基因表达，而较低比值有利于促炎读数。在IL-4刺激的小鼠巨噬细胞中，SENP1/SIRT3通路去乙酰化谷氨酸脱氢酶1，将谷氨酰胺来源的碳导向α-酮戊二酸并支持替代活化。丙氨酰-谷氨酰胺二肽抑制Th17生成、减少趋化因子并减轻DSS结肠炎的体重减轻和水肿。初始T细胞活化后需要快速摄取谷氨酰胺，通过丙氨酸–丝氨酸–半胱氨酸转运体2（ASCT2）进入驱动mTORC1活化并促进Th1和Th17分化及炎症反应。甲硫氨酸代谢已成为IBD免疫调节的枢纽。在DSS诱导结肠炎小鼠中，甲硫氨酸和胆碱缺乏饮食加重炎症、增加结肠炎性巨噬细胞浸润并升高促炎介质。α-氨基丁酸处理减少巨噬细胞相关炎症读数，伴随OXPHOS和组蛋白H3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3）增加及糖酵解减少。微生物代谢产物吲哚-3-丙酸直接结合甲硫氨酸腺苷转移酶2A，增加S-腺苷甲硫氨酸（SAM）产生并提高DNA甲基化，抑制NF-κB/IL-1β通路。同型半胱氨酸通过PGE2/STAT3通路促进Th17分化和增殖并加速DSS结肠炎。活化T细胞对外源性甲硫氨酸需求高，增加细胞内SAM维持组蛋白甲基化如H3K4三甲基化并支持效应程序。

IBD中代谢状态的表观遗传铭刻部分深入探讨了代谢重塑与染色质控制的偶联。在IBD黏膜微环境中，免疫细胞通常显示糖酵解增强伴局部缺氧，这些代谢信号被转导为翻译后和表观遗传修饰，重编程免疫回路并塑造炎症表型。在乙酰化方面，葡萄糖和乙酸盐通过ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）和酰基辅酶A合成酶短链家族成员2（ACSS2）转化为乙酰辅酶A，直接为组蛋白乙酰化提供燃料。在巨噬细胞中，TLR–MyD88/TRIF信号磷酸化并激活ACLY，将柠檬酸碳导向乙酰辅酶A，增加H3和H4乙酰化并诱导包括Il12b在内的LPS响应基因。在缺氧或营养限制条件下，核ACSS2回收脱乙酰化释放的乙酸盐以维持乙酰化和转录。在甲基化和去甲基化方面，甲硫氨酸通量决定细胞内SAM水平以维持DNA和组蛋白甲基化并影响T辅助细胞谱系。α-酮戊二酸作为十十一易位（TET）和Jumonji C（JmjC）去甲基化酶的辅因子。在乳酸化方面，高糖酵解通量产生乳酸驱动组蛋白赖氨酸乳酸化并直接调控基因表达。在CD8⁺ T细胞中，H3K18乳酸化和H3K9乳酸化与代谢状态偶联塑造效应功能。脂肪酸代谢与S-棕榈酰化相关联，长链脂肪酸作为能量和膜底物以及S-棕榈酰化的酰基供体，改变蛋白质功能和炎症阈值。膳食长链脂肪酸通过CD36促进上皮STAT3棕榈酰化，放大炎症并破坏屏障。磷酸化将受体输入与代谢通路偶联，在巨噬细胞中TLR–MyD88/TRIF和STING–TBK1磷酸化并激活ACLY，将柠檬酸重定向至乙酰辅酶A。

黏膜免疫中的组蛋白乙酰化部分讨论了组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）对染色质可及性和转录的调控。HDAC抑制剂可通过调节炎症或调节性反应减轻实验性结肠炎的疾病严重程度。在LPS刺激的小鼠骨髓来源巨噬细胞中，乳酸增加H3K9乙酰化和H3K18乳酸化，与iNOS/CD86相关炎症读数降低和NLRP3相关焦亡减少相关。丁酸盐增加H3K9乙酰化并减少LPS诱导的一氧化氮产生及IL-12和IL-6表达，还通过抑制LPS诱导的p65核转位阻断NF-κB信号。在 naive T细胞中，丁酸盐促进Foxp3保守非编码序列和启动子区域的H3乙酰化以诱导Treg并减轻T细胞依赖性结肠炎。丁酸盐还增强IL-22启动子缺氧反应元件处H3K9乙酰化，增加CD4⁺ T细胞和固有淋巴细胞的IL-22分泌以抑制结肠炎。丁酸盐通过HDAC3抑制Th17分化并改善动物结肠炎。β-羟基丁酸同样增加组蛋白H3乙酰化、促进Treg分化、降低Th17/Treg比值并增强Foxp3表达以改善结肠炎。

炎症调控中的DNA、RNA和组蛋白甲基化部分论述了甲基化作为炎症中关键表观遗传机制的作用。在小鼠骨髓来源巨噬细胞中，N6-甲基腺苷（m6A）阅读蛋白胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2（IGF2BP2）缺失增强LPS响应性炎症活化并损害IL-4诱导的活化。在IBD和产肠毒素脆弱拟杆菌高水平感染小鼠中，脆弱拟杆菌毒素抑制FOXD3下调甲基转移酶样3（METTL3）转录，减少炎性巨噬细胞中的m6A。m6A缺失稳定ITGA5 mRNA并增加其表达，通过整合素依赖信号促进巨噬细胞活化。DNA甲基化在巨噬细胞中同样关键，Uhrf1缺失或其DNA甲基化控制位点突变加剧DSS结肠炎，伴随Tnf启动子低甲基化和TNF-α表达增加。组蛋白甲基化也塑造炎症反应。在结肠炎中，H4K20甲基转移酶SETD8下调，在LPS活化巨噬细胞中敲低SETD8增加多种炎症介质。去甲基化酶Jmjd3去除Nrf2启动子处抑制性H3K27me3以增强NRF2表达，驱动NLRP3炎症小体活化和巨噬细胞炎症功能。Treg功能与甲基化控制的转录程序紧密相关。H3K36甲基转移酶Setd2促进GATA3和ST2的表达与协作。Setd2还催化Lpcat4启动子处H3K36me3以增加Lpcat4表达，产生的磷脂酰胆碱减轻内质网和氧化应激并抑制HIF-1α以限制Th17分化并促进Treg发育。在结肠炎和UC中，蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMTs）升高，PRMT5增加Foxp3启动子处H3K27me3和DNMT1结合以提高启动子甲基化、限制Treg分化并升高TNF-α、IL-6和IL-13。EZH2通过H3K27me3维持FOXP3驱动的Treg稳定性和抑制功能。在效应T细胞中，Jmjd3去除Rorc和Th17细胞因子基因座处H3K27me3以稳定RORγt表达和IL-17/IL-22分泌，驱动Th17分化和炎症。

乳酸化作为代谢信号传递至染色质部分论述了乳酸不仅是糖酵解的终产物，还是免疫调节中的信号代谢物。细胞内乳酸积累以剂量依赖方式改变组蛋白乳酸化。乙酰转移酶p300可作为乳酸转移酶利用乳酰辅酶A催化赖氨酸乳酸化。HDAC1和HDAC3作为去乳酸化酶作用于特定位点。组蛋白乳酸化增强炎症相关基因的转录。H3K18乳酸化稳定YTHDF2/Kcnk6复合物，激活NLRP3炎症小体并促进IL-1β分泌。在CD中，胃肠道乳酸水平升高，巨噬细胞显示高组蛋白乳酸化伴SIRT1表达降低，这些变化与OXPHOS能力和Th17等促炎群体浸润呈负相关。在UC中，乳酸可通过细胞表面受体G蛋白偶联受体81（GPR81）调节肠道免疫反应并保护小鼠免受实验性结肠炎。乳酸和组蛋白乳酸化还塑造T细胞功能，H3K18和H3K9乳酸化标记调控CD8⁺ T细胞状态的活跃启动子和增强子。乳酸还通过抑制IL-17A并诱导Foxp3及增加H3K18乳酸化重编程Th17可塑性。

棕榈酰化作为炎症小体和T细胞信号传导的脂质开关部分论述了在巨噬细胞中NLRP3半胱氨酸419位点的棕榈酰化由ZDHHC17催化，增强与NEK7的相互作用以驱动炎症小体活化。ZDHHC5催化小鼠NLRP3中Cys834/Cys835位点（对应人NLRP3中Cys837/Cys838）的S-棕榈酰化以促进炎症小体活化。ZDHHC7修饰小鼠NLRP3中Cys126位点（对应人Cys130）以调控其在高尔基体反式网络和分散的高尔基体反式网络中的定位，促进ASC聚合和炎症小体活化。相反，ZDHHC12棕榈酰化小鼠NLRP3中Cys841位点（对应人Cys844）以负调控炎症小体信号。因此，NLRP3的位点特异性S-棕榈酰化在时间上有序且功能各异。在T细胞中，ZDHHC7和ZDHHC3棕榈酰化STAT3的Cys108位点以促进质膜定位，使STAT3磷酸化后经APT2介导的去棕榈酰化进入细胞核并诱导Th17分化必需基因。阻断棕榈酰化或抑制APT2介导的去棕榈酰化均抑制STAT3信号并在小鼠结肠炎中具有保护作用。

磷酸化节点整合受体输入与代谢状态部分论述了脾相关酪氨酸激酶（SYK）作为免疫信号中的核心激酶。UC固有层巨噬细胞中SYK表达增加，SYK活性促进活性氧（ROS）产生和炎性巨噬细胞反应，而R788抑制可改善吞噬和杀菌功能并减少炎症读数。功能获得性变异增加自磷酸化并激活下游NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路导致免疫失调。p38α是另一种关键MAPK，在结肠炎巨噬细胞中升高，其缺失通过减少炎症介质和增强上皮修复减轻DSS结肠炎。含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP2）在IBD结肠巨噬细胞和血单核细胞中表达增加，SHP2信号破坏巨噬细胞IL-10–STAT3抗炎轴并加重疾病。在T细胞中，磷酸化程序设定Th17/Treg平衡。Pak2介导的RORγt磷酸化促进构象变化和泛素介导的降解以限制IL-17。RGS10促进CD4⁺ T细胞中STAT1和STAT3磷酸化以驱动Th1/Th17分化并加重炎症。激活SIRT3抑制STAT3/RORγt信号以限制Th17分化并在结肠炎中具有保护作用。

IBD中的炎症记忆与易复发免疫状态部分论述了在IBD缓解期，黏液层稳态和免疫活性仅部分恢复。在临床和内镜缓解的UC患者结肠黏膜中，与T辅助细胞和Treg相关的免疫分子谱仍持续偏离健康对照。在小鼠DSS屏障损伤模型中，肠道微生物群易位至骨髓通过Mincle重编程髓系祖细胞，使这些祖细胞衍生的巨噬细胞在再刺激时显示更强的炎症反应并加重结肠炎。染色质研究进一步表明，细菌暴露联合IL-10缺失共同重塑炎症相关基因座的染色质可及性，表明在IBD背景下巨噬细胞不仅经历短暂的细胞因子产生增加，而是获得了在后续挑战时更容易被再激活的表观遗传框架。在T细胞水平，IBD的复发倾向首先反映在临床缓解后促炎记忆池未完全消失。CyTOF和scRNA-seq分析显示，与健康对照相比，CCR6⁺TNF⁺CD161⁺效应记忆T细胞在活动期和缓解期UC患者黏膜中均持续富集。在活动性CD患者肠黏膜中，CD4⁺组织驻留记忆T细胞显著扩增并代表黏膜TNF-α的主要来源。在小鼠Treg特异性Tfam缺失中，Treg线粒体转录因子A缺失增加Foxp3基因座Treg特异性去甲基化区域的甲基化，损害Treg归巢和稳定性并导致结肠炎模型中炎症控制失败，表明线粒体代谢状态可通过表观遗传机制影响Treg谱系维持。Medina等人在IBD患者肠黏膜CD4 T细胞中显示，炎症活检的开放染色质景观主要与参与淋巴细胞活化、分化和增殖的炎症基因网络相关，并与致病性Th17相关程序的富集相关。Gonzalez等人证明BMI1是维持Treg表观基因组景观所必需的，BMI1缺失驱动Treg向Th1样和Th17样促炎表型转化并促进结肠炎。这些数据支持一个模型，即IBD复发更可能源于髓系细胞中持续代谢–表观遗传启动与组织框架内驻留记忆T细胞局部再激活的叠加，而非完全独立的从头炎症事件。

代谢与表观遗传学的治疗性重编程部分论述了IBD慢性复发与免疫细胞代谢适应紧密偶联。临床和转化研究表明，通过确定的受体和代谢回路重定向免疫细胞命运，或通过表观遗传酶重塑炎症转录程序，可能补充当前的抗炎和生物制剂治疗。若干化合物已在随机试验或初步临床测试中评估。二甲双胍在轻中度活动性UC的随机双盲试验中，口服1000 mg/天分次给药作为附加治疗24周显著降低疾病指数并改善内镜下黏膜表现。机制上，二甲双胍激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）、抑制STAT3信号并下调IL-17，伴随Treg频率增加和Th17减少。在巨噬细胞中，二甲双胍抑制脂肪酸合酶（FASN）以减少Akt棕榈酰化，削弱Akt膜定位和活化，从而减弱NF-κB和MAPK驱动的促炎转录。二氯乙酸盐已在实验中作为T细胞代谢和分化的调节剂进行研究，一项研究报道通过不依赖丙酮酸脱氢酶激酶（PDHK）抑制的机制增加Treg分化并减少Th17分化。罗格列酮作为PPARγ激动剂通过代谢和转录机制联合抑制炎症，在多中心随机双盲试验中，罗格列酮4 mg每日两次12周与安慰剂相比提高轻中度活动性UC患者的临床反应和缓解率。西罗莫司通过抑制mTORC1减少效应T细胞的糖酵解和蛋白质合成需求，在实践中用作难治性儿童IBD的救援治疗。Vidofludimus作为二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂在类固醇依赖性IBD中显示一定的无类固醇缓解潜力。NX-13在活动性UC的Ib期研究中，与安慰剂相比早在第2周即观察到直肠出血和排便频率子评分的改善，第4周观察到内镜反应。短链脂肪酸（SCFAs）作为微生物来源的表观遗传调节剂抑制HDAC并作为上皮和免疫细胞的能量底物。白藜芦醇激活SIRT1并抑制NF-κB转录活性，在轻中度活动性UC的随机双盲试验中，500 mg每日一次6周降低TNF-α和高敏C反应蛋白、降低外周单个核细胞NF-κB活性、提高IBDQ-9评分并降低疾病活动度。姜黄素在维持和诱导治疗中均有支持证据。CKD-506目前缺乏口服治疗IBD患者的已发表疗效数据，其IBD相关获益证据主要来自口服给药的急性和慢性小鼠结肠炎模型。

结论与未来展望部分总结了本综述的核心论点：IBD的核心治疗挑战是重塑维持炎症反应性的代谢和表观遗传程序，同时保留免疫调节和黏膜修复所需的程序。饮食诱导的胆汁酸代谢改变可促进遗传易感小鼠的结肠炎发生。炎症发展后，局部缺氧和相关糖酵解重编程可维持免疫活化并放大肠道炎症。Treg依赖氧化代谢，但其运输和功能需要适当的糖酵解动力。这些机制共同依赖于响应细胞及其功能状态。糖酵解既支持炎症活化也支持Treg迁移，而组蛋白乙酰化既可在Foxp3基因座促进炎症基因表达也可促进调节性程序。治疗意义在于识别致病细胞状态的依赖性并确定是否可在维持调节功能的同时靶向这些依赖性。缓解期黏膜T细胞群体改变的持续存在以及髓系重编程的实验证据提出了进一步问题：代谢和表观遗传改变是否在疾病活动消退后维持炎症反应性。研究人员提出这些残余免疫状态的可逆性应指导持续缓解策略的开发。未来工作应确定缓解期黏膜巨噬细胞和T细胞中保留的代谢和表观遗传特征是否预测后续复发。纵向采样结合单细胞和功能分析可识别哪些持续特征促进炎症再发以及修饰这些特征是否保留调节和修复功能。对于本综述讨论的棕榈酰化机制，优先任务是确定NLRP3和STAT3棕榈酰化在人类IBD黏膜免疫细胞中是否改变。患者来源黏膜细胞的功能研究应检验扰动相关棕榈酰转移酶或APT2是否改变靶蛋白棕榈酰化和相应炎症反应。这些实验将阐明棕榈酰化网络的哪些组分是人类IBD的相关治疗靶点以及其调节是否可在减少炎症的同时保留调节功能。