COMP通过MUC1/YAP1/NUPR1/LCN2轴抵抗铁死亡促进前列腺癌转移

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：COMP-MUC1 interaction mediated by the Arg628-Asp543 salt bridge confers ferroptosis resistance to drive prostate cancer bone metastasis

　　

摘要

背景

转移是前列腺癌（PCa）导致死亡的首要原因，而骨骼是最常见的转移部位。肿瘤细胞在脱离细胞外基质（ECM）后能够在循环系统中存活是癌症转移的必要前提，但其背后的机制尚未完全明了。

方法

为了研究在脱离ECM条件下支持细胞存活的适应性机制，我们使用PC-3和LNCaP细胞建立了抗脱落（DR）模型。随后在体外和体内开展了COMP表达的研究以及相关的功能性和机制性分析。

结果

COMP在PCa组织和DR PCa细胞中高表达。COMP的上调通过减少细胞内Fe2?积累和脂质过氧化，增强了细胞对铁死亡（ferroptosis）的抵抗力，从而促进了PCa的进展和转移。从机制上讲，COMP通过高亲和力的Arg628-Asp543盐桥直接与粘蛋白1（MUC1）结合，这促进了MUC1的磷酸化并增强了其信号传导活性。p-MUC1随后抑制了Hippo信号通路，促进了Yes相关蛋白1（YAP1）向细胞核的转位。YAP1与TEAD转录因子协同作用，驱动核蛋白1（NUPR1）的转录，后者激活了脂质运载蛋白LCN2，该蛋白对细胞内铁稳态和氧化还原平衡至关重要，从而赋予了细胞对铁死亡的抵抗力。重要的是，在体内抑制COMP显著抑制了PCa的骨转移和肺转移。

结论

本研究揭示了COMP通过MUC1/YAP1/NUPR1/LCN2轴增强对铁死亡的抵抗力，从而促进了PCa的骨转移，表明抑制COMP并结合使用铁死亡激活剂可能是一种有前景的治疗策略，用于抑制PCa的骨转移。

图形摘要