综述：抗体药物偶联物（ADCs）：作用机制、临床应用与未来展望

《Molecular Cancer》：The evolution of “magic bullets”: precision guidance, clinical challenges, and efficacy enhancement of antibody-drug conjugates in solid tumors

摘要

抗体药物偶联物（ADCs）是通过化学连接器将单克隆抗体与高效细胞毒性药物共价连接的靶向治疗剂。它们利用抗体对肿瘤表面抗原的特异性识别，实现细胞毒性药物的精准输送，从而增强抗肿瘤效果的同时显著降低全身毒性。ADCs被誉为“生物导弹”。近年来，随着ADCs的进步，其在乳腺癌、肺癌和尿路上皮癌等多种实体瘤的临床研究中展现了显著的疗效，并逐渐成为多种晚期癌症标准治疗方案的重要组成部分。然而，ADCs的临床应用仍面临诸多挑战，包括由于靶抗原表达异质性导致的治疗效果波动、耐药机制（如靶抗原下调、溶酶体功能障碍和药物外排泵激活）的出现，以及特殊的毒性特征（如眼部毒性和血液系统毒性）。此外，ADCs的治疗窗口相对较窄，个体间药代动力学的显著差异进一步限制了其广泛应用。本文系统阐述了ADCs的作用机制和结构基础，总结了其在实体瘤中的临床应用及适应症的发展，分析了常见和特殊不良反应的机制及管理策略，并深入探讨了耐药性产生的分子机制及其相应的应对措施。同时，本文还重点关注了新一代ADCs的技术发展方向，包括靶向偶联策略、新型连接子-载荷系统的研发、双特异性ADC的构建，以及ADC与免疫疗法和靶向药物联合治疗的进展，旨在为克服现有临床瓶颈提供新的思路。