三阴性乳腺癌 Vδ2 γδ T 细胞免疫疗法中 ICAM1 代谢 - 表观遗传调控机制

《Cell Communication and Signaling》：IFNγ induces epigenetic remodeling of ICAM1 to sensitize triple-negative breast cancer to Vδ2 T cell cytotoxicity

摘要

三阴性乳腺癌（TNBC）仍然难以治疗，且肿瘤对γδ T细胞免疫疗法的反应的内在决定因素尚不明确。本研究探讨了Vδ2 γδ T细胞在乳腺癌中的抗肿瘤作用，并探索了提高其疗效的策略。通过生物信息学分析、生物物理学表征、体外细胞毒性实验和体内过继 transfer 模型，我们发现肿瘤浸润的γδ T细胞与预后的改善相关，同时不同亚型的乳腺癌对Vδ2 T细胞杀伤的敏感性存在差异，这种差异与ICAM1的表达水平相关。在体内实验中，ICAM1表达水平较高的肿瘤对Vδ2 T细胞治疗反应更明显；而ICAM1基因敲除则消除了治疗效果，表明肿瘤中的ICAM1分子对于Vδ2 T细胞介导的治疗效果是必需的。从机制上看，Vδ2 T细胞产生的IFNγ可促进肿瘤糖酵解、提高乙酰辅酶A（acetyl-CoA）水平，并增加ICAM1基因位点的组蛋白H3K乙酰化程度，这表明代谢-表观遗传调控在ICAM1上调和肿瘤敏感性增强过程中起作用。此外，IFNγ还能诱导PD-L1的表达，提示可能存在适应性免疫抵抗。因此，通过先使用IFNγ进行刺激，再结合PD-1抑制剂和Vδ2 T细胞过继 transfer，可以显著提高体内的抗肿瘤疗效。这些发现将ICAM1确定为三阴性乳腺癌（TNBC）中基于γδ T细胞免疫疗法的生物标志物和治疗敏感化靶点。