衰老内皮细胞来源的 SULF2 介导动脉粥样硬化早期病变机制

《Cell Communication and Signaling》：Senescent endothelial cell-derived extracellular sulfatase SULF2 contributes to the early stages of atherosclerosis

　　

摘要

内皮细胞（EC）的衰老会促进血管疾病的發生和发展，包括動脈粥樣硬化。尽管与衰老相关的分泌表型（SASP）因子已被认为与这些过程有关，但具体的致病因子及其机制作用仍大部分尚未明确。在本研究中，我们发现细胞外硫酸酶2（SULF2）的表达和分泌会随着内皮细胞的衰老而增加。SULF2会改变肝素硫酸酯（HS）链的6-O-硫酸化状态，并调节细胞信号传导及多种配体的生物利用度。随后，我们通过体外和体内实验来探讨衰老内皮细胞产生的SULF2的功能作用。结果表明，来自衰老内皮细胞的自分泌/旁分泌SULF2并未参与衰老引起的内皮功能障碍，如一氧化氮生成减少、伤口愈合能力下降以及管腔形成受阻。我们还研究了衰老内皮细胞产生的SULF2在动脉粥樣硬化中的作用，这种病变与内皮细胞衰老密切相关。首先，在与动脉粥樣硬化相关的体外实验中，我们发现衰老内皮细胞产生的SULF2对HS的6-O-硫酸化作用会调节其上的趋化因子表达，从而促进单核细胞的内皮迁移；接着，我们发现SULF2并不参与巨噬细胞的分化过程；最后，通过共培养实验发现，SULF2可通过促进巨噬细胞中的6-O-硫酸化反应来激活IFN-β/STAT1信号通路，进而增加酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶1（ACAT1）和酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶2（ACAT2）的表达，这会促进巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白的摄取，进而形成泡沫细胞。这些体外研究表明，衰老内皮细胞产生的SULF2可能参与了动脉粥樣硬化的发生。接着，我们在缺乏载脂蛋白E（ApoE）的小鼠模型中研究了SULF2在动脉粥樣硬化中的作用。结果发现，ApoE缺乏小鼠的衰老内皮细胞中SULF2表达升高，并且在动脉粥樣硬化的早期阶段出现了斑块形成；此外，组织学分析显示，在ApoE缺乏背景下进行Sulf2基因敲除的小鼠中，斑块形成受到抑制。这些发现表明，随着内皮细胞衰老而增加的SULF2参与了动脉粥樣硬化的早期过程。因此，针对衰老内皮细胞产生的SULF2可能成为预防或缓解与年龄相关的疾病（如动脉粥樣硬化）的有效策略。

内皮细胞（EC）的衰老会促进血管疾病的發生和发展，包括動脈粥樣硬化。尽管与衰老相关的分泌表型（SASP）因子已被认为与这些过程有关，但具体的致病因子及其机制作用仍大部分尚未明确。在本研究中，我们发现细胞外硫酸酶2（SULF2）的表达和分泌会随着内皮细胞的衰老而增加。SULF2会改变肝素硫酸酯（HS）链的6-O-硫酸化状态，并调节细胞信号传导及多种配体的生物利用度。随后，我们通过体外和体内实验来探讨衰老内皮细胞产生的SULF2的功能作用。结果表明，来自衰老内皮细胞的自分泌/旁分泌SULF2并未参与衰老引起的内皮功能障碍，如一氧化氮生成减少、伤口愈合能力下降以及管腔形成受阻。我们还研究了衰老内皮细胞产生的SULF2在动脉粥樣硬化中的作用，这种病变与内皮细胞衰老密切相关。首先，在与动脉粥樣硬化相关的体外实验中，我们发现衰老内皮细胞产生的SULF2对HS的6-O-硫酸化作用会调节其上的趋化因子表达，从而促进单核细胞的内皮迁移；接着，我们发现SULF2并不参与巨噬细胞的分化过程；最后，通过共培养实验发现，SULF2可通过促进巨噬细胞中的6-O-硫酸化反应来激活IFN-β/STAT1信号通路，进而增加酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶1（ACAT1）和酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶2（ACAT2）的表达，这会促进巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白的摄取，从而形成泡沫细胞。这些体外研究表明，衰老内皮细胞产生的SULF2可能参与了动脉粥樣硬化的发生。接着，我们在缺乏载脂蛋白E（ApoE）的小鼠模型中研究了SULF2在动脉粥樣硬化中的作用。结果发现，ApoE缺乏小鼠的衰老内皮细胞中SULF2表达升高，并且在动脉粥樣硬化的早期阶段出现了斑块形成；此外，组织学分析显示，在ApoE缺乏背景下进行Sulf2基因敲除的小鼠中，斑块形成受到抑制。这些发现表明，随着内皮细胞衰老而增加的SULF2参与了动脉粥樣硬化的早期过程。因此，针对衰老内皮细胞产生的SULF2可能成为预防或缓解与年龄相关的疾病（如动脉粥樣硬化）的有效策略。