综述：ADGRL1 在神经、代谢与肿瘤发生中的多效性机制与转化框架

《Cell Communication and Signaling》：ADGRL1/latrophilin-1: receptor states and context-dependent functions in neural, metabolic and cancer biology

　　

摘要

最初被定义为黑寡妇蜘蛛神经毒素α-latrotoxin的高亲和力靶点，黏附G蛋白偶联受体ADGRL1（latrophilin-1）已被认为是突触连接、全身代谢和肿瘤发生过程中的多方面调节因子。这一功能谱系由不同的受体状态决定，这些状态由模块化的胞外结构域、自我蛋白水解切割、可变剪接以及特定的蛋白质相互作用网络所调控。这些特性协调了细胞外黏附、共受体的组织结构、依赖7个G蛋白亚单位的信号传导以及细胞内支架的形成。在中枢神经系统中，ADGRL1选择性地维持周围抑制性突触的稳定性，其基因突变会导致临床表现为异质性的神经发育障碍和癫痫疾病。在全身能量平衡方面，功能丧失模型显示ADGRL1具有重要的下丘脑和全身代谢作用；然而，ADGRL1是否作为独立的营养传感器仍存在争议，因为在独立的细胞系统中无法再现葡萄糖引发的cAMP反应。在恶性环境中，功能研究区分了雄激素依赖的细胞生长与分泌性免疫调节及支架相关的免疫调节机制，而在耐药性髓系细胞和骨髓增生异常中的低表达则更多反映的是转录方面的共变，而非真正的肿瘤抑制作用。通过区分已验证的分子机制与相关观察结果，本文为ADGRL1的多效性提供了一个可验证的框架，并概述了针对其不同构象和信号状态进行转化研究的主要挑战。

图形摘要

ADGRL1受体及其生物学功能。细胞外结合伙伴和潜在的化学调节剂通过与ADGRL1的相互作用来调节下游效应，这些效应受自我蛋白水解切割、亚细胞定位和细胞内支架组装的影响。这种基于受体状态的框架为神经结构、代谢调控和肿瘤发生信号传导中的不同表现提供了统一的解释，而无需依赖于统一的、顺序激活的级联过程。在神经系统中，内源性的ADGRL1维持抑制性突触的稳定性，其突变会导致儿童神经发育综合征。在代谢组织中，基因缺失会导致明显的神经内分泌表型，尽管其直接的 nutrient 传感特性仍存在争议。在肿瘤学领域，ADGRL1在急性髓系白血病中协调分泌性免疫逃逸，促进雄激素依赖的泌尿系统癌症生长，并在实体瘤中作为细胞内支架抑制抗肿瘤免疫，而无需与免疫细胞直接接触。图例展示了不同的实验环境；受体模型和细胞密度以示意图形式呈现。

最初被定义为黑寡妇蜘蛛神经毒素α-latrotoxin的高亲和力靶点，黏附G蛋白偶联受体ADGRL1（latrophilin-1）已被认为是突触连接、全身代谢和肿瘤发生过程中的多方面调节因子。这一功能谱系由不同的受体状态决定，这些状态由模块化的胞外结构域、自我蛋白水解切割、可变剪接以及特定的蛋白质相互作用网络所调控。这些特性协调了细胞外黏附、共受体的组织结构、依赖7个G蛋白亚单位的信号传导以及细胞内支架的形成。在中枢神经系统中，ADGRL1选择性地维持周围抑制性突触的稳定性，其基因突变会导致临床表现为异质性的神经发育障碍和癫痫疾病。在全身能量平衡方面，功能丧失模型显示ADGRL1具有重要的下丘脑和全身代谢作用；然而，ADGRL1是否作为独立的营养传感器仍存在争议，因为在独立的细胞系统中无法再现葡萄糖引发的cAMP反应。在恶性环境中，功能研究区分了雄激素依赖的细胞生长与分泌性免疫调节及支架相关的免疫调节机制，而在耐药性髓系细胞和骨髓增生异常中的低表达则更多反映的是转录方面的共变，而非真正的肿瘤抑制作用。通过区分已验证的分子机制与相关观察结果，本文为ADGRL1的多效性提供了一个可验证的框架，并概述了针对其不同构象和信号状态进行转化研究的主要挑战。

图形摘要

ADGRL1受体及其生物学功能。细胞外结合伙伴和潜在的化学调节剂通过与ADGRL1的相互作用来调节下游效应，这些效应受自我蛋白水解切割、亚细胞定位和细胞内支架组装的影响。这种基于受体状态的框架为神经结构、代谢调控和肿瘤发生信号传导中的不同表现提供了统一的解释，而无需依赖于统一的、顺序激活的级联过程。在神经系统中，内源性的ADGRL1维持抑制性突触的稳定性，其突变会导致儿童神经发育综合征。在代谢组织中，基因缺失会导致明显的神经内分泌表型，尽管其直接的营养传感特性仍存在争议。在肿瘤学领域，ADGRL1在急性髓系白血病中协调分泌性免疫逃逸，促进雄激素依赖的泌尿系统癌症生长，并在实体瘤中作为细胞内支架抑制抗肿瘤免疫，而无需与免疫细胞直接接触。图例展示了不同的实验环境；受体模型和细胞密度以示意图形式呈现。