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《Cellular & Molecular Biology Letters》：Astrocytic PDE5 impairs mitochondrial transfer to neurons by disrupting biogenesis through the PGC-1α/Nrf1/TFAM axis in ischemic stroke
【字体： 大 中 小 】 时间：2026年11月08日 来源：Cellular & Molecular Biology Letters 12.2
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摘要 背景 尽管已经有很多关于星形胶质细胞与神经元之间线粒体转移的研究报道，但这种细胞间转移是否具有双向性、其最终的生物学后果以及在中风（IS）后的潜在分子机制仍不明确。磷酸二酯酶5（PDE5）是一种 cyclic guanosine monophosphate（环鸟苷单磷酸
尽管已经有很多关于星形胶质细胞与神经元之间线粒体转移的研究报道，但这种细胞间转移是否具有双向性、其最终的生物学后果以及在中风（IS）后的潜在分子机制仍不明确。磷酸二酯酶5（PDE5）是一种 cyclic guanosine monophosphate（环鸟苷单磷酸）水解酶，在缺血性脑组织中其表达水平会升高，然而它是否调节这一过程并因此导致缺血性脑损伤目前尚不清楚。
为了研究PDE5在缺血性损伤中的作用，我们制备了细胞类型非特异性的PDE5敲除（KO）小鼠和单克隆PDE5-KO C8–D1A星形胶质细胞系，并结合了体内永久性大脑中动脉阻塞（pMCAO）和体外氧糖剥夺（OGD）实验。通过重组实验进一步验证了PDE5介导效应的特异性。为了研究星形胶质细胞与神经元之间的线粒体转移及其过程中PDE5的贡献，我们建立了用Mito-mCherry标记的供体细胞系，并收集供体细胞的条件培养基来处理受体细胞，通过荧光显微镜和流式细胞术验证了转移过程。此外，我们还利用小干扰RNA（siRNA）介导的方法下调过氧化物酶体增殖激活受体γ共活化因子1α（PGC-1α），以确定PGC-1α通路在PDE5介导效应中的参与情况。
本研究表明，PDE5在小鼠大脑皮层的星形胶质细胞中的表达水平与神经元相当。PDE5敲除（KO）小鼠在中风（由pMCAO引起）导致的损伤中表现出保护作用，这一保护作用可能是通过星形胶质细胞释放的细胞外线粒体实现的，而不仅仅是通过直接的神经元效应。此外，缺血会引发星形胶质细胞的线粒体功能障碍，随后这些线粒体会转移到神经元并导致神经元损伤。反过来，受OGD影响的神经元中受损的线粒体会抑制星形胶质细胞的线粒体生物发生。值得注意的是，通过激活PGC-1α/核呼吸因子1（Nrf1）/线粒体转录因子A（TFAM）通路，星形胶质细胞中的PDE5敲除不仅促进了功能性线粒体向神经元的转移，还逆转了神经元释放的受损线粒体对星形胶质细胞线粒体生物发生的抑制作用，从而最终改善了缺血性神经损伤。
这些发现表明，在中风后星形胶质细胞与神经元之间存在双向的受损线粒体转移，其中星形胶质细胞中的PDE5起着关键作用，为针对PDE5的神经保护策略提供了理论依据，这些策略可通过调节线粒体转移来缓解缺血性损伤。
尽管已经有很多关于星形胶质细胞与神经元之间线粒体转移的研究报道，但这种细胞间转移是否具有双向性、其最终的生物学后果以及在中风（IS）后的潜在分子机制仍不明确。磷酸二酯酶5（PDE5）是一种 cyclic guanosine monophosphate（环鸟苷单磷酸）水解酶，在缺血性脑组织中其表达水平会升高，然而它是否调节这一过程并因此导致缺血性脑损伤目前尚不清楚。
为了研究PDE5在缺血性损伤中的作用，我们制备了细胞类型非特异性的PDE5敲除（KO）小鼠和单克隆PDE5-KO C8–D1A星形胶质细胞系，并结合了体内永久性大脑中动脉阻塞（pMCAO）和体外氧糖剥夺（OGD）实验。通过重组实验进一步验证了PDE5介导效应的特异性。为了研究星形胶质细胞与神经元之间的线粒体转移及其过程中PDE5的贡献，我们建立了用Mito-mCherry标记的供体细胞系，并收集供体细胞的条件培养基来处理受体细胞，通过荧光显微镜和流式细胞术验证了转移过程。此外，我们还利用小干扰RNA（siRNA）介导的方法下调过氧化物酶体增殖激活受体γ共活化因子1α（PGC-1α），以确定PGC-1α通路在PDE5介导效应中的参与情况。
本研究表明，PDE5在小鼠大脑皮层的星形胶质细胞中的表达水平与神经元相当。PDE5敲除（KO）小鼠在中风（由pMCAO引起）导致的损伤中表现出保护作用，这一保护作用可能是通过星形胶质细胞释放的细胞外线粒体实现的，而不仅仅是通过直接的神经元效应。此外，缺血会引发星形胶质细胞的线粒体功能障碍，随后这些线粒体会转移到神经元并导致神经元损伤。反过来，受OGD影响的神经元中受损的线粒体会抑制星形胶质细胞的线粒体生物发生。值得注意的是，通过激活PGC-1α/核呼吸因子1（Nrf1）/线粒体转录因子A（TFAM）通路，星形胶质细胞中的PDE5敲除不仅促进了功能性线粒体向神经元的转移，还逆转了神经元释放的受损线粒体对星形胶质细胞线粒体生物发生的抑制作用，从而最终改善了缺血性神经损伤。
这些发现表明，在中风后星形胶质细胞与神经元之间存在双向的受损线粒体转移，其中星形胶质细胞中的PDE5起着关键作用，为针对PDE5的神经保护策略提供了理论依据，这些策略可通过调节线粒体转移来缓解缺血性损伤。
