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免疫细胞特异性基因表达与表观遗传衰老的遗传关联及治疗潜力分析
《Epigenetics & Chromatin》：Decoding the immune-genetic basis of epigenetic clocks: evidence from single-cell transcriptome-wide Mendelian randomization and colocalization
【字体： 大 中 小 】 时间：2026年11月08日 来源：Epigenetics & Chromatin 4.4
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``` 摘要表观遗传时钟作为评估生物衰老的关键指标，与多种疾病风险和死亡率存在显著关联。然而，这些关联背后的免疫细胞特异性调控机制仍然 largely 未知。我们整合了 OneK1K 队列中的单细胞顺式表达数量性状位点（cis-eQTLs），并结合双样本孟德尔随机化和贝叶斯共定位
表观遗传时钟作为评估生物衰老的关键指标，与多种疾病风险和死亡率存在显著关联。然而，这些关联背后的免疫细胞特异性调控机制仍然 largely 未知。我们整合了 OneK1K 队列中的单细胞顺式表达数量性状位点（cis-eQTLs），并结合双样本孟德尔随机化和贝叶斯共定位方法，来评估免疫细胞特异性基因表达与四种基于 DNA 甲基化的表观遗传时钟之间的遗传关联。主要关联结果在 GTEx V11（全血）和 TenK10K（免疫细胞 eQTL）数据集中得到了验证。后续分析通过功能富集、蛋白质-蛋白质相互作用网络以及分层目标评估框架，识别出具有治疗潜力的基因和通路。我们发现了 22 个显著的 eGene-免疫细胞遗传关联，其中 14 个具有强烈的共定位证据（PPH4 ≥ 0.8），8 个具有提示性的共定位证据（0.5 < PPH4 < 0.8）。所有 22 个关联均通过了 Steiger 方向性过滤。在 GTEx V11 和 TenK10K 数据集中的验证进一步确认了大部分主要关联的效果方向，尤其是 ENO1、NDUFNS5、ATM 和 PPP1R17。功能富集结果显示这些基因与 DNA 损伤反应、免疫调节和代谢通路相关。Phenotype-WAS（PheWAS）和药物筛选分析（druggability assessments）进一步筛选出了具有治疗潜力的基因。我们的研究结果提供了遗传学证据，表明免疫细胞基因表达以细胞类型特异性的方式影响表观遗传衰老，并指出了可能作为年龄相关疾病干预目标的候选基因和通路。
表观遗传时钟作为评估生物衰老的关键指标，与多种疾病风险和死亡率存在显著关联。然而，这些关联背后的免疫细胞特异性调控机制仍然 largely 未知。我们整合了 OneK1K 队列中的单细胞顺式表达数量性状位点（cis-eQTLs），并结合双样本孟德尔随机化和贝叶斯共定位方法，来评估免疫细胞特异性基因表达与四种基于 DNA 甲基化的表观遗传时钟之间的遗传关联。主要关联结果在 GTEx V11（全血）和 TenK10K（免疫细胞 eQTL）数据集中得到了验证。后续分析通过功能富集、蛋白质-蛋白质相互作用网络以及分层目标评估框架，识别出具有治疗潜力的基因和通路。我们发现了 22 个显著的 eGene-免疫细胞遗传关联，其中 14 个具有强烈的共定位证据（PPH4 ≥ 0.8），8 个具有提示性的共定位证据（0.5 < PPH4 < 0.8）。所有 22 个关联均通过了 Steiger 方向性过滤。在 GTEx V11 和 TenK10K 数据集中的验证进一步确认了大部分主要关联的效果方向，尤其是 ENO1、NDUFNS5、ATM 和 PPP1R17。功能富集结果显示这些基因与 DNA 损伤反应、免疫调节和代谢通路相关。Phenotype-WAS（PheWAS）和药物筛选分析（druggability assessments）进一步筛选出了具有治疗潜力的基因。我们的研究结果提供了遗传学证据，表明免疫细胞基因表达以细胞类型特异性的方式影响表观遗传衰老，并指出了可能作为年龄相关疾病干预目标的候选基因和通路。
