《CNS Neuroscience & Therapeutics》：The Plasma Proteome Mediates the Association Between Workplace Noise Exposure and Psychiatric Disorder Risk
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研究目标：工作场所噪声暴露与不良心理健康结局相关，但潜在的生物学过程尚未完全阐明。研究人员旨在描述工作场所噪声相关血浆蛋白质组特征，检验循环蛋白在工作场所噪声暴露与精神病障碍关联中的中介作用，并量化个体易感性。
方法：利用UK Biobank数据，研究人员描
研究目标：工作场所噪声暴露与不良心理健康结局相关，但潜在的生物学过程尚未完全阐明。研究人员旨在描述工作场所噪声相关血浆蛋白质组特征，检验循环蛋白在工作场所噪声暴露与精神病障碍关联中的中介作用，并量化个体易感性。
方法：利用UK Biobank数据，研究人员描述了工作场所噪声相关蛋白质组特征，并检验了工作场所噪声暴露与偶发精神病障碍之间的关联。研究识别出同时与暴露和疾病风险相关的蛋白，随后进行了功能富集和中介分析。基于共享的中介蛋白构建了工作场所噪声相关蛋白风险评分（WNPRSs），以评估个体易感性、联合风险模式和预测性能。
结果：研究人员识别出229种工作场所噪声相关血浆蛋白，其测定平台特异性富集主要涉及细胞外和膜相关细胞组分。循环蛋白部分中介了工作场所噪声暴露与焦虑障碍和重性抑郁障碍（MDD）的关联，中介比例分别为1.9%至9.2%和2.5%至19.4%。WNPRS-焦虑和WNPRS-MDD均基于44种共享中介蛋白，与工作场所噪声暴露及相应精神病障碍风险相关。
结论：该研究识别了工作场所噪声相关血浆蛋白质组特征，提示循环蛋白部分中介噪声相关的精神病风险，并强调了WNPRS在表征个体易感性方面的潜在应用价值。
该研究聚焦工作场所噪声暴露、血浆蛋白质组与精神病障碍风险之间的关系。既往研究已表明噪声暴露与心血管疾病、代谢紊乱、睡眠障碍及不良心理健康结局相关，工作场所噪声暴露亦被报道可增加精神病障碍风险，但其潜在分子机制仍未充分阐明。血浆蛋白质组可捕获来自遗传、生活方式、环境暴露及早期病理生理变化的信息，为揭示环境暴露与疾病结局之间的生物学通路提供了可行工具。然而，现有研究尚未系统地将工作场所噪声暴露相关的蛋白质组改变与纵向精神病结局联系起来。为此，研究人员基于UK Biobank（UKB）这一大型前瞻性队列，系统评估工作场所噪声暴露相关血浆蛋白特征，检验循环蛋白在噪声暴露与精神病障碍关联中的中介作用，并构建蛋白质风险评分以量化个体易感性。
研究人员利用UKB数据开展分析。UKB为一项覆盖英格兰、威尔士和苏格兰22个评估中心、招募超过50万名40至69岁参与者的大型前瞻性队列。血浆蛋白质组数据来自UK Biobank Pharma Proteomics Project（UKB-PPP），采用Olink Explore 3072平台对53,026名参与者进行基线测量，共定量2923种蛋白，剔除缺失超过30%的3种蛋白后，2920种蛋白纳入分析。工作场所噪声暴露通过基线触摸屏问卷（Field 4825）评估，依据需大声喊叫才能被听到的噪声环境工作持续时间分为未暴露、<1年、1至5年及>5年。精神病结局包括焦虑障碍、重性抑郁障碍（MDD）、双相障碍和精神分裂症，均依据国际疾病分类第十版（ICD-10）诊断编码定义。分析队列分别纳入15,876名（焦虑障碍）、15,680名（MDD）、14,962名（双相障碍）和14,956名（精神分裂症）参与者。主要统计方法包括：多变量线性回归识别噪声相关蛋白；Cox比例风险模型评估噪声暴露与精神病障碍风险及蛋白与疾病风险的关联；中介分析（mediation包）检验蛋白的中介效应；STRING进行功能富集分析；基于共享中介蛋白构建工作场所噪声相关蛋白风险评分（WNPRS）；受试者工作特征曲线下面积（AUROC）评估预测性能。分析调整了年龄、性别、种族、吸烟状态、体质指数（BMI）、Townsend deprivation index（TDI）、24小时加权平均交通噪声水平（Lden）及助听器使用等协变量，并进行了训练/测试集、药物分层和额外校正慢性疾病等敏感性分析。
3.1 参与者基线特征
四个分析队列的基线特征相似，平均年龄为56.74至56.80岁，女性占51.6%至52.5%。助听器使用与较长工作场所噪声暴露时长呈正相关（p<0.001），与既往噪声暴露对听觉系统影响的认知一致。
3.2 工作场所噪声暴露与血浆蛋白的关联
序数暴露模型识别出229种工作场所噪声相关血浆蛋白，分类暴露模型识别出的蛋白完全包含于该蛋白集内，表明不同暴露建模策略下蛋白质组关联具有一致性。以2920种可检测蛋白为平台特异性统计背景的功能富集分析显示，显著富集仅见于基因本体（GO）细胞组分类别，包括细胞外区域、细胞外空间、膜相关组分及细胞表面；以全基因组为背景的敏感性分析则显现更广泛的免疫炎症、应激反应、MAPK信号及细胞黏附迁移等相关注释。
3.3 工作场所噪声暴露与精神病障碍的关联
与未暴露者相比，噪声暴露超过5年的参与者焦虑障碍风险显著升高（HR=1.43，95%CI 1.17–1.75），MDD风险亦显著升高（HR=1.26，95%CI 1.01–1.58）。序数暴露模型显示焦虑障碍和MDD的风险随暴露时长增加呈显著正向趋势，而双相障碍和精神分裂症未见显著关联。性别交互分析显示，MDD存在显著性别×噪声暴露交互作用（P=0.001），男性中1至5年和>5年暴露均与MDD风险升高相关，女性中未见显著关联。
3.4 蛋白在噪声暴露与精神病障碍关联中的中介作用
Cox模型识别出与焦虑障碍相关的蛋白239种、与MDD相关的蛋白343种，其中分别有60种和93种同时与工作场所噪声暴露相关。中介分析进一步识别出焦虑障碍中介蛋白58种、MDD中介蛋白83种，中介比例分别为1.9%至9.2%和2.5%至19.4%。以平台特异性背景进行富集分析，焦虑障碍中介蛋白富集于膜的整合组分和固有组分，MDD中介蛋白富集于细胞外区域、细胞外空间、囊泡组分、膜相关组分及细胞表面。两障碍共享44种中介蛋白，包括GDF15、PLAUR、TNFRSF10B、PIGR等，提示焦虑障碍与MDD间可能存在共享的分子通路。
3.5 稳健性与敏感性分析
训练集和测试集中，噪声暴露与焦虑障碍的关联保持一致，MDD效应方向一致；蛋白关联效应估计与原分析高度相关（r=0.836–0.971），方向一致性为96.2%至100%。药物分层及额外校正高血压、糖尿病、心血管疾病和慢性肾脏病后，多数关联仍保持显著，效应估计与原分析高度相关（r≥0.992），方向一致性达100%。部分药物分层亚组中显著蛋白数减少，可能与亚组样本量减小和统计功效降低有关。
3.6 WNPRS表征个体易感性
基于44种共享中介蛋白构建的WNPRS-MDD和WNPRS-Anxiety呈右偏分布，并与工作场所噪声暴露时长正相关。与未患病者相比，发生相应精神病障碍的个体WNPRS显著更高。WNPRS百分位越高，焦虑障碍和MDD的观察事件率越高（p<0.001）。在相同噪声暴露水平下，高WNPRS个体始终表现出更高的疾病发生率，提示WNPRS可反映个体对噪声相关精神病风险的差异易感性。
3.7 WNPRS改善风险预测
在包含传统危险因素的基础模型中加入WNPRS后，MDD和焦虑障碍的AUROC分别增加1.25和1.10个百分点（p=0.014和p=0.006），且WNPRS系数为正，表明较高的WNPRS与较高的预测风险相关。但预测性能改善幅度有限，其当前价值更多体现在个体易感性表征而非临床预测的大幅提升。
讨论部分总结：该研究是首批大规模系统评估工作场所噪声暴露、血浆蛋白质组与多种精神病结局关系的队列研究之一。研究识别的工作场所噪声相关蛋白富集于细胞外与膜相关组分，与既往噪声暴露蛋白质组学研究中的定位模式相符。共享中介蛋白如GDF15和PLAUR参与炎症、应激反应及血管稳态等过程，结合敏感性分析中显现的免疫炎症相关注释，支持炎症和应激通路在噪声相关精神病风险中的作用。性别交互发现需要在更大人群中验证。WNPRS作为蛋白质组学信息支持的风险指数，可刻画个体易感性，但仍需外部验证、校准及决策曲线分析等评估其实用价值。研究局限性包括：噪声暴露为自我报告且缺少暴露具体时点信息；基线蛋白测量可能受近期因素影响；残余混杂无法完全排除；富集结果对统计背景选择敏感；WNPRS外推性需进一步评估。
研究结论：该研究刻画了工作场所噪声相关血浆蛋白质组特征，发现工作场所噪声暴露与焦虑障碍和MDD风险增加相关，血浆蛋白部分中介这些关联。WNPRS-Anxiety和WNPRS-MDD作为蛋白质组学支持的个体易感性指标，可为未来机制研究和风险分层提供工具，同时强调职业噪声控制的公共卫生重要性。
