基于 AUTOTAC 平台的突变 p53 聚集物靶向疗法治疗胰腺癌

《Cell Death & Disease》：Targeting mutant p53 aggregates in pancreatic cancer using an autophagy-targeting chimera

　　

摘要

蛋白质聚集日益被视为癌症生物学的一个基本特征，尤其是在长期遭受蛋白质毒性压力的肿瘤中。TP53是人类癌症中最常发生突变的基因之一，许多与癌症相关的错义突变会促进p53的错误折叠和类似淀粉样蛋白的聚集。这些聚集物会损害野生型的肿瘤抑制功能，同时赋予肿瘤发生的获得性功能（GOF），从而促进肿瘤进展和治疗耐药性。尽管经过数十年的努力，由于突变的p53具有特殊的结构特性（包括缺乏易于药物作用的目标位点）以及广泛的突变异质性，直接通过药物靶向突变p53仍然具有挑战性。在这里，我们采用了AUTOTAC平台，通过利用富含β-折叠片的寡聚体和原纤维聚集体所特有的聚集相关构象特征来靶向突变p53聚集物。ATC-37的设计将一种来自甲基蓝的、能优先识别富含β-折叠片的蛋白质聚集物的淀粉样蛋白结合配体与一种能别构激活自噬受体p62/SQSTM1的自噬靶向配体（ATL）连接起来。这种设计使得ATC-37能够与类似淀粉样蛋白的突变p53聚集物结合，并促进它们被自噬体吞噬。ATC-37表现出一种双重、浓度依赖的作用机制：在低浓度下，它促进突变p53聚集物的自噬降解并抑制下游的获得性功能信号传导；在高浓度下，它会诱导p62依赖性的突变p53聚集物隔离，当这种隔离超过自噬体的处理能力时，会导致蛋白质毒性的细胞死亡。在PANC-1胰腺癌异种移植模型中，ATC-37显著抑制了肿瘤生长，减少了类似淀粉样蛋白的突变p53聚集物，并减弱了与突变p53相关的获得性功能相关过程。重要的是，ATC-37还增强了突变p53胰腺癌细胞对辐射的反应，表明其可能与放疗联合使用具有潜在疗效。这些发现证实了基于聚集状态的AUTOTAC疗法是一种概念上的创新策略，无论突变类型如何，都能有效靶向易于聚集的突变p53以及其他易于聚集的癌蛋白。