《HUMAN MUTATION》：Malignant Giant Cell Tumor of Bone: A Clinicopathological Analysis of 15 Cases
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恶性骨巨细胞瘤（malignant giant cell tumor of bone, MGCTB）指骨巨细胞瘤（giant cell tumor of bone, GCTB）内存在高级别肉瘤成分。MGCTB分为原发恶性骨巨细胞瘤（primary MGCTB,
恶性骨巨细胞瘤（malignant giant cell tumor of bone, MGCTB）指骨巨细胞瘤（giant cell tumor of bone, GCTB）内存在高级别肉瘤成分。MGCTB分为原发恶性骨巨细胞瘤（primary MGCTB, PMGCTB）和继发恶性骨巨细胞瘤（secondary MGCTB, SMGCTB）两型。该病极其罕见，常被误诊为其他肉瘤，尤其在缺乏典型GCTB形态时，易导致诊断陷阱。本研究分析15例MGCTB，回顾临床资料、病理特征、免疫组化（immunohistochemistry, IHC）、分子特征及随访结局。PMGCTB较SMGCTB更罕见。临床症状以疼痛、发现肿块和活动受限为主。MGCTB可完全缺乏GCTB成分，恶性区域常表现为高级别肉瘤，但也可观察到低级别肉瘤特征。H3.3G34W和H3G34W基因突变等IHC标志物对GCTB和MGCTB诊断具有高特异性和敏感性。然而，在高度去分化病例中，单核基质细胞少或缺如可导致H3.3G34W表达阴性及H3.3G34W基因突变不可检出。富巨细胞肿瘤中出现高级别肉瘤形态时，应充分排除PMGCTB。此外，GCTB经denosumab治疗后可能被误诊为SMGCTB。总之，结合患者年龄、肿瘤部位、影像学、组织学、IHC和分子结果，必要时行基因检测的综合诊断路径，对GCTB和MGCTB的准确诊断至关重要。中位随访12个月（范围1–120个月），队列1、3、5年总生存率（overall survival, OS）分别为76.9%、76.9%和61.5%，中位OS未达到。
研究人员对15例恶性骨巨细胞瘤（malignant giant cell tumor of bone, MGCTB）进行临床病理分析。研究背景在于，MGCTB指骨巨细胞瘤（giant cell tumor of bone, GCTB）内出现高级别肉瘤成分，分为原发（primary MGCTB, PMGCTB）和继发（secondary MGCTB, SMGCTB）两型；其极其罕见，约占全部GCTB的4%，其中PMGCTB约1.6%、SMGCTB约2.4%。该肿瘤在缺乏典型GCTB形态时易被误诊为其他肉瘤，且GCTB经denosumab（地舒单抗）治疗后存在被误诊为SMGCTB的风险；H3.3G34W免疫组化（IHC）与H3F3A
G34W突变检测、P63表达的诊断价值及阈值仍需评估。因此，研究人员回顾性分析15例MGCTB的临床、影像、病理、免疫表型、分子特征和随访结局，以归纳诊断陷阱并讨论预后与进展。研究显示，综合患者年龄、部位、影像、组织学、IHC和分子结果，必要时行基因检测，是准确诊断GCTB和MGCTB的关键；H3.3G34W和H3F3A
G34W检测具有较高特异性和敏感性，但高度去分化时可出现假阴性；P63的>50%强阳性阈值未获支持；denosumab相关诊断陷阱需警惕。该研究为罕见MGCTB的鉴别诊断和临床决策提供了病理与分子依据。关键技术方法概括（不超过250字）：收集上海交通大学医学院附属瑞金医院病理科2014—2024年诊断的15例MGCTB，其中12例为院内连续病例、3例为会诊病例；两名病理医师独立阅片，收集临床、影像及随访资料，随访截至2024年6月。采用IHC EnVision两步法检测H3.3G34W、P63、SATB2、Ki-67、MDM2、CDK4、PGM1、CD68等标志物；采用PCR及Sanger测序检测H3F3A基因突变（未分析H3F3B），DNA取自肿瘤及邻近正常组织，测序结果与H3F3A参考序列NM_002107比对。
研究结果如下。3.1 临床特征（Clinical Characteristics）：15例中PMGCTB 2例、SMGCTB 13例。2例PMGCTB均为男性，年龄47和69岁，均位于股骨远端，表现为疼痛或可触及肿块伴轻度压痛。13例SMGCTB中女性5例、男性8例，年龄28—72岁（平均52.1岁）；原GCTB初发症状包括局部疼痛9例、跌倒骨折2例、可触及肿块1例、骨板植入后常规检查发现1例；SMGCTB症状包括原部位疼痛伴或不伴肿胀10例、常规检查发现1例、发热伴假体移位1例、咯血1例。SMGCTB部位为股骨近端5例、股骨远端3例、胫骨近端2例、胫骨远端1例、肩胛骨1例、尺骨远端1例；潜伏期2—36年，平均15.1年；继发恶变诊断前1例有放疗史、2例接受denosumab治疗、1例同时接受放疗和denosumab治疗。随访显示PMGCTB 1例6个月后死于COVID-19、1例带瘤生存；SMGCTB中4例无复发健康、3例1年内复发或转移但存活、3例广泛转移死亡、3例失访。全队列中位随访12个月（1—120个月），1、3、5年OS分别为76.9%、76.9%、61.5%，中位OS未达到。通过临床资料和随访分析，研究人员得出MGCTB男性较多、SMGCTB常呈较长潜伏期、临床表现缺乏特异性的结论。3.2 影像学特征（Radiologic Characteristics）：PMGCTB在CT上可见骨皮质不连续、密度不均、多发低和高密度斑点影及周围软组织肿块，MRI见骨皮质信号中断、骨髓腔及周围软组织异常信号；SMGCTB在CTA上见骨破坏、软组织肿块、密度不均、边界清或不清、不同程度不均匀强化，部分伴钙化或囊性密度影，MRI见T2W混合信号、T1W低信号、STIR高低中等信号。影像与病理部分对应：含骨肉瘤成分者常见膨胀性溶骨伴粗大钙化，对应肿瘤性骨样形成；含未分化肉瘤成分者以纯溶骨破坏为主、无明显钙化或骨化。通过影像与组织病理对照，研究人员认为影像可部分反映MGCTB的组织分化，但确诊仍依赖组织病理和分子评估。3.3 大体特征（Macroscopic Characteristics）：肿瘤直径3.0—40.0 cm，平均11.7 cm；PMGCTB最大直径分别为6和10 cm，SMGCTB平均最大直径12.3 cm。切面多为灰白或灰红，部分灰黄；质地硬至软或呈鱼肉样，局灶可硬并钙化，伴出血、坏死或囊性变。通过大体标本观察，研究人员总结其大体表现多样且非特异。3.4 组织病理学、免疫表型和分子特征（Histopathology, Immunophenotype, and Molecular Features）：2例PMGCTB中，1例GCTB区与普通型骨肉瘤区分界清楚并伴凝固性坏死；另1例缺乏明显GCTB形态，恶性成分部分为普通型骨肉瘤、部分为软骨肉瘤（2—3级）。13例SMGCTB均于GCTB术后手术部位发生继发恶变，肿瘤细胞浸润周围组织并成骨、产生骨基质，其中普通型骨肉瘤9例、未分化肉瘤3例、低级别骨肉瘤1例；5例伴出血坏死、1例伴动脉瘤样骨囊肿形成、1例见血管内瘤栓。1例低级别骨肉瘤为66岁男性，左肩胛骨GCTB病史17年，肿瘤14.0×10.0×8.0 cm、多结节融合，梭形细胞轻度异型、无明确成骨细胞并直接产生骨样基质，H3.3G34W、CD56、SATB2阳性，Ki-67低，检出H3F3A
G34W突变；10个月后复发并进展为高级别未分化肉瘤，仍检出H3F3A
G34W突变。免疫表型方面，P63在MGCTB中阳性率为53.3%（8/15），PMGCTB为0%（0/2），SMGCTB为61.5%（8/13）；H3G34W阳性率为60.0%（9/15），PMGCTB为50%（1/2），SMGCTB为61.5%（8/13）；H3F3A
G34W突变率为80.0%（12/15），PMGCTB为100%（2/2），SMGCTB为76.9%（10/13）；IDH1/IDH2基因检测阴性。SMGCTB中Cases 10、11、13在既往GCTB阶段曾检测到H3.3G34W、P63和H3F3A突变阳性。通过组织学、IHC和PCR-Sanger测序，研究人员得出MGCTB形态谱较广、H3F3A分子检测较IHC更敏感、但高度去分化可致H3.3G34W假阴性的结论。
讨论部分总结：研究人员指出，GCTB向MGCTB转化常超过3年，本组2例超过30年；MGCTB男性较多，少数病例可缺乏典型GCTB形态而误诊；恶性成分以高级别肉瘤为主，但低级别骨肉瘤和软骨肉瘤也可出现。H3.3G34W IHC和H3F3A突变分析对GCTB及MGCTB诊断具有高特异性和敏感性，但高度去分化时单核基质细胞减少或缺如可致H3.3G34W阴性；极少数非34W位点突变需基因测序。富巨细胞且H3F3A突变的高级别肉瘤应警惕缺乏经典GCTB形态的PMGCTB。P63对GCTB/MGCTB诊断敏感但缺乏特异性，本机构数据不支持>50%强阳性作为独立诊断阈值，应与H3.3G34W IHC和H3F3A分子结果联合解释。denosumab治疗后GCTB可出现巨细胞减少、梭形细胞增生和反应性新骨形成，易误诊为SMGCTB；本组3例denosumab后SMGCTB中，仅1例治疗前活检证实为无恶性GCTB，研究人员谨慎提出denosumab可能通过耗竭良性巨细胞和改变组织学外观而暴露既存恶性克隆，而非直接导致新发恶变，但该解释需更大样本验证。研究人员提出结合H3.3G34W IHC、SATB2、MDM2/CDK4、PGM1/CD68、Ki-67≥10%及H3F3A测序的诊断流程，并强调分子标志物不能脱离组织学独立诊断。预后方面，SMGCTB中无病生存者多接受根治性手术，伴广泛或肺转移者死亡；转移状态和手术切除完整性可能较潜伏期更能决定生存，但样本量小，无法正式比较PMGCTB与SMGCTB预后。结论部分翻译：在MGCTB中，GCTB成分可完全缺失，多数恶性区域表现为高级别肉瘤，但低级别肉瘤形态也可发生。IHC标志物H3.3G34W和H3G34W及分子检测对GCTB和MGCTB诊断具有高特异性和敏感性；然而在高度去分化病例中，单核基质细胞稀少或缺如时，H3.3G34W可呈阴性且其基因不可检出。本研究数据不支持既往提出的>50%肿瘤细胞强P63阳性作为GCTB诊断标准，P63应与H3.3G34W IHC和H3F3A分子结果联合解释。鉴于MGCTB的年龄和常见部位，若富巨细胞背景中肿瘤细胞呈高级别肉瘤形态，必须在考虑其他肉瘤前排除PMGCTB。GCTB经denosumab治疗后可出现诊断陷阱并误诊为SMGCTB。因此，综合患者年龄、肿瘤部位、影像学、组织学、IHC和分子结果，并在需要时采用基因检测，对准确诊断GCTB和MGCTB至关重要。
