《Life Sciences》：Future directions and challenges of drug development and non-human primate models
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非人灵长类动物模型是腺相关病毒（AAV）基因治疗和CAR-T细胞疗法安全性评估的关键参考物种。
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非人灵长类动物模型是腺相关病毒（AAV）基因治疗和CAR-T细胞疗法安全性评估的关键参考物种。
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AAV的肝毒性、 dorsal root ganglion（DRG）损伤和免疫原性是主要的安全挑战。
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类器官、器官芯片和人工智能（AI）模型正在成为互补的替代方案。
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《FDA现代化法案2.0》和2025年路线图加快了新方法学在监管领域的认可速度。
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分层替代评估框架（HRAF）指导NHP（非人灵长类动物）与NAM（新型动物模型）的协同利用。
引言
基因治疗和细胞治疗正在改变遗传疾病、恶性肿瘤和自身免疫性疾病的治疗格局。截至2025年，已有八种腺相关病毒（AAV）载体基因治疗产品在美国和/或欧盟获得监管批准（其中包括后来撤出市场或停产的产品，如Glybera和Beqvez），另有在中国获得批准的产品，这些产品适用于脊髓性肌萎缩症（SMA）、遗传性视网膜营养不良和血友病A/B等病症[1]、[2]、[3]。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已从血液系统恶性肿瘤的晚期治疗手段扩展到自身免疫性疾病[4]，并且实现了原位编程——通过靶向脂质纳米颗粒/mRNA在患者体内直接生成CAR-T细胞，绕过了体外制造的过程[5]。
非人灵长类（NHP）模型在这种转化应用中仍然至关重要。恒河猴和食蟹猴具有高度的基因组同源性、相似的免疫系统结构以及与人类相近的药物代谢特征，因此成为基因和细胞治疗产品临床转化的关键参考物种[6]、[7]。然而，NHP模型本身也面临着严峻挑战：2020年的COVID-19大流行导致中国收紧了对实验用NHP的出口审批，引发了全球供应的急剧紧缩；高剂量的AAV给药引发了肝毒性和神经毒性事件；日益严格的动物伦理审查迫使业界重新评估NHP模型的地位和未来发展方向。
2022年美国食品药品监督管理局（FDA）《现代化法案2.0》的通过以及2025年减少动物实验的路线图的发布，加速了向非动物实验方法的监管过渡[8]、[9]。新兴替代技术（如类器官、器官芯片和AI预测模型）的迅速发展，为减少NHP的使用提供了科学依据。本文重点关注基因治疗和细胞治疗，回顾了NHP模型的应用价值和局限性，分析了替代技术的成熟瓶颈，并探讨了NHP与新型模型协同发展的路径。我们认为，将NHP与替代方案简单地对立起来的做法在科学上是不可行的；相反，基于实证验证而非仅凭伦理诉求的风险分层整合框架，才是唯一可行的前进路径。
我们系统地搜索了PubMed、Web of Science、Embase和中国国家知识基础设施（CNKI）中2015年1月至2026年6月期间的相关文献。搜索词包括“非人灵长类”、“基因治疗”、“细胞治疗”、“AAV”、“CAR-T”、“类器官”、“器官芯片”、“3R原则”和“新方法学”。纳入标准为：关于NHP模型在基因/细胞治疗中的原创研究、系统评价、专家共识和权威指南，以及替代技术进展或相关监管政策的相关内容。排除标准为：未经同行评审的社交媒体评论、缺乏实验数据的观点文章和未经审核的会议摘要。最终纳入了大约60篇英文文献和5篇中文文献，以及FDA、欧洲药品管理局（EMA）和国家药品监督管理局（NMPA）的官方指南和政策文件。
章节摘录
AAV载体基因治疗：转化应用的枢纽
AAV载体已成为体内基因治疗的首选输送平台。其良好的安全性、持久的转基因表达能力和广泛的组织靶向性是这一转化成功的基础[7]、[10]。然而，不同物种间的转导效率和组织分布存在显著差异，这使得NHP研究成为临床前研究与临床应用之间的桥梁。
AAV载体毒性：NHP揭示的关键问题
NHP模型在AAV基因治疗发展中起着关键作用，但最近的研究指出了该模型在预测临床毒性方面的局限性。2018年，Hinderer等人报告称，在NHP和猪仔体内高剂量静脉注射携带人类运动神经元（SMN）转基因的AAVhu68后，引发了严重的系统毒性反应：三只NHP中有两只出现了急性肝衰竭和休克，需要实施安乐死；所有三只动物都表现出背根神经损伤。
类器官和器官芯片：构建人类微型实验室
作为最具临床转化潜力的替代技术，类器官和器官芯片正在缩小传统动物模型与人类生理学之间的差距。类器官是由干细胞自组装而成的三维微小器官结构，能够在体外模拟目标组织的细胞组成、空间结构和关键功能特征[51]、[52]。器官芯片则是将生物学与微生理学相结合的先进系统。
FDA路线图：渐进式改革而非彻底淘汰
2025年的FDA路线图并不要求立即停止使用NHP，而是基于3R原则（替代、减少、优化）逐步推进改革。该路线图确立了四个核心原则：使用背景（COU）、生物学相关性、技术特性和应用验证[9]。对于具有大量替代数据的单克隆抗体等药物类别，FDA将在3至5年内优先考虑减少动物实验。
结论与展望
在基因治疗和细胞治疗的时代，NHP模型正处于转型之中。虽然NHP模型在系统毒性评估方面难以被替代，但全球供应危机和新型替代技术的成熟正在缩小其传统作用范围。针对特定物种的AAV转导机制、CAR-T细胞的复杂免疫动态以及iPSC细胞治疗的长期生存评估确保了NHP在未来一段时间内仍然是不可或缺的参考物种。另一方面，全球供应危机和伦理考量也影响着NHP模型的使用。
CRediT作者贡献声明
Wang Zhengyi：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、内容验证、概念构思。 Wu Xiaoying：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、资料收集、方法学设计。
伦理声明
作者声明本研究未涉及人类或动物实验对象。
在撰写本文期间，我们使用了AI辅助工具进行语言润色和参考文献格式化。使用这些工具后，我们对内容进行了必要的审阅和编辑，并对发表文章的内容负全责。
Zhengyi Wang | Xiaoying Wu
