超声联合 pH 敏感与热敏水凝胶递送多柔比星治疗射频消融后肝癌残留复发

《Pharmaceutics》：Calcium Carbonate-Core Liposome-Embedded Thermosensitive PLGA-PEG-PLGA Hydrogel Combined with Ultrasound for Eradication of Residual Hepatocellular Carcinoma After Radiofrequency Ablation

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摘要

?背景：在肝细胞癌（HCC）的射频消融（RFA）后，残留的癌细胞会停留在消融边缘。这些残留细胞常常会导致局部肿瘤复发。为此开发了一种对pH值和温度都敏感的药物输送系统。这种系统使用多柔比星（DOX）包裹在碳酸钙纳米颗粒（DOX@CaCO₃@Lip）中，这些颗粒嵌入到热敏性的PLGA–PEG–PLGA水凝胶中形成DCL-Gel。外部超声波（US）与该凝胶结合使用，以清除剩余的HCC细胞。方法：通过气体扩散方法制备了DOX@CaCO₃@Lip纳米颗粒，这些颗粒均匀分布在20 wt%的PLGA–PEG–PLGA共聚物液体中。研究人员检测了颗粒大小、ζ电位、透射电子显微镜（TEM）下的形态、药物负载量（DL%）和包封效率（EE%）。并对DCL-Gel进行了液态-凝胶转变、流变行为、粘性、扫描电子显微镜（SEM）观察、稳定性以及pH值或超声波刺激下的药物释放情况的测试。为了全面评估DCL-Gel与超声波联合治疗的疗效，使用了经过热处理的HepG2细胞模型和模拟RFA不完全效果的异位HCC小鼠模型。结果：PLGA–PEG–PLGA在水温34–35°C时从液态转变为凝胶态。DOX@CaCO₃@Lip纳米颗粒的平均粒径为148纳米，ζ电位为-8.65 mV，包封效率达到81.4%，药物负载量为11.5%。DCL-Gel可以缓慢释放多柔比星，持续时间长达14天。轻微酸性环境（pH 6.2）和超声波都能加快药物释放速度。DCL-Gel与超声波联合使用后，HepG2细胞的存活率降至18.6%，细胞凋亡率增加到71.3%。在动物实验中，这一组合疗法表现出最佳的肿瘤抑制效果，延长了患者的生存期，并降低了全身药物毒性。结论：DCL-Gel与超声波联合疗法利用了pH敏感性的碳酸钙载体、脂质体融合技术、热敏性水凝胶固定作用以及超声波辅助的药物渗透机制。这种方法为清除RFA后的残留HCC提供了一种安全有效的途径，可作为热消融后防止局部复发的辅助治疗手段。