自由生活条件下第二餐效应：基于连续血糖监测的进餐史与餐后血糖研究

《Nutrients》：The Second-Meal Effect Under Free-Living Conditions: A Continuous Glucose Monitoring Study of Meal History and Postprandial Glycemia

　　

背景/目的：过度肥胖与异常餐后血糖反应（PPGRs）相关，对照研究显示一餐可影响下一餐的PPGR。这种遗留效应在日常进食中是否发生尚不清楚。研究人员检验了前一餐的时间、组成和PPGR是否与随后的PPGR相关。方法：本观察性二次分析纳入55名体重超标的东南亚成年人，使用智能手机应用程序和连续血糖监测（CGM）记录了342个当日连续进食场合对。采用参与者固定效应线性回归检验12项前一餐特征，包括餐间间隔（IMI）、血糖负荷、总糖、蛋白质和饱和脂肪。结局为对数转换的阳性血糖增量曲线下面积ln(1 + 随后一餐后0–120分钟阳性iAUC）。每项特征按个体内标准差（SD）分别检验，并校正当前餐特征、餐前血糖和时间因素。置信区间和p值使用2000次参与者整群自助重抽样；Benjamini–Hochberg q值校正12项检验。结果：较高的前一餐蛋白质与较低的iAUC相关（?13.9%；95%置信区间（CI），?23.1至?4.2；p = 0.008；q = 0.032），而总糖与较高的iAUC相关（+29.6%；95% CI，+16.9至+45.2；p = 0.001；q = 0.006）。IMI延长1个SD（1.9 h）与iAUC升高29.1%相关（95% CI，15.0至48.8；p = 0.001；q = 0.006）。饱和脂肪估计值不确定（+14.8%；95% CI，?0.8至+35.2；p = 0.066；q = 0.198）。结论：前一餐糖、IMI和蛋白质与随后的血糖反应相关。蛋白质对额外宏量营养素校正敏感；饱和脂肪仍不确定。代谢和膳食信息不完整限制了因果解释。

研究背景：超重和肥胖已成为全球心脏代谢疾病的主要驱动因素。2022年全球约25亿成年人超重，其中逾8.9亿患肥胖，成人肥胖全球患病率自1990年以来翻了一番以上。过度肥胖增加2型糖尿病、心血管疾病和代谢功能障碍风险，甚至在显性糖尿病发生前即已存在。过度肥胖促进胰岛素抵抗和血糖调节受损，使超重成年人即使空腹血糖正常也可能已表现出胰岛素敏感性降低和异常餐后血糖反应（PPGRs）。该问题在亚洲人群中尤为重要，亚洲人群较白人人群在更年轻年龄和更低体重指数（BMI）时即发生2型糖尿病，因此临床相关的代谢功能障碍可在轻度肥胖水平发生，使餐后血糖调节成为亚洲人群早期代谢风险的重要标志物。然而，一餐的PPGR并非仅由该餐本身决定，进餐模式包括餐间间隔（IMI）和前一餐组成已被证明影响随后一餐的PPGR，这种遗留现象通常被称为第二餐效应。对照喂养研究已证实此效应：低血糖指数晚餐降低次日早餐的血糖反应，高蛋白早餐改变午餐后胰岛素和肠促胰岛素反应，并在健康成年人中降低后续餐的葡萄糖暴露。但大部分证据来自对照喂养研究，这些研究通常在预定时间检查标准化餐食，而自由生活进食由不规则的餐食和零食序列组成，可能不符合常规进餐模式。因此，关于 comparable 遗留效应是否在日常生活连续进食场合中发挥作用所知甚少。使用连续血糖监测（CGM）的自由生活研究显示PPGRs在个体内变异很大，并与餐食组成、一天中的时间、体力活动和睡眠相关。该空白在亚洲人群中尤为相关，米饭是膳食血糖负荷的主要贡献者，餐后反应呈现显著的个体间和种族变异。因此，研究人员在超重的成年人中检验了紧邻前一进食场合的时间、组成和血糖反应是否与随后进食场合后0–120分钟阳性血糖增量曲线下面积（iAUC）相关。

研究人员开展的研究：本研究为一项大型三臂随机对照试验（测试使用进食触发反应抑制程序（eTRIP）应用程序和CGM促进体重超标成年人减重的有效性）的组成部分，本分析纳入eTRIP干预组中接受10天Dexcom G6 CGM传感器监测的参与者。参与者于2025年1月22日至2026年1月20日在新加坡国立大学招募。纳入标准为年龄21–65岁、BMI ≥ 23 kg/m²、能理解英语、使用可下载应用的智能手机、愿意佩戴CGM传感器并前往新加坡国立大学、能提供知情同意。排除标准为使用或打算使用其他减重应用、妊娠或哺乳、确诊严重精神障碍、处方代餐或药物治疗、严重疾病以及未来六个月内计划手术。参与者可在监测期间查看CGM读数，食物选择和进食场合保持参与者自选，未提供膳食计划。在65名接受CGM传感器并使用eTRIP图像识别食物记录功能的参与者中，61名贡献了至少一个有效餐食关联CGM窗口（1135个记录进食场合），55名贡献了至少1个合格连续对（342个当日非重叠对）。参与者使用eTRIP应用程序拍摄并描述所摄入食物和饮料，应用程序图像识别流程提出候选食物标签供参与者审核确认，膳食补充剂未记录。记录的食品名称匹配至新加坡健康促进委员会（HPB）新加坡食品洞察数据库。1135个进食事件中989个具有匹配HPB营养数据库的营养数据。根据新加坡食品洞察数据库及2021年国际血糖指数表为每餐分配食物特异性血糖指数（GI）值，餐食血糖负荷（GL）计算为食物GI乘以可利用碳水化合物之和除以100，加权GI为组分食物GI值的碳水化合物加权平均值。分析12项前一餐因素：IMI、餐食持续时间、能量、GL、iAUC、加权GI、总糖占能量百分比、纤维密度、碳水化合物占能量百分比、饱和脂肪占能量百分比、总脂肪占能量百分比和蛋白质占能量百分比。有效的食物记录日包含至少两个保留的营养完整场合，但这并不确立完整的每日摄入量。参与者佩戴Dexcom G6 CGM传感器，每5分钟记录一次组织间质葡萄糖。PPGR在自我报告进食事件前30分钟至后120分钟窗口内检查，阳性iAUC使用梯形法则从餐食开始计算至餐后120分钟，以餐前30分钟期间的中位葡萄糖浓度为基线，低于基线的葡萄糖值增量赋值为零。iAUC转换为ln(1 + iAUC)进行分析。每个进食事件（包括零食）与同一日历日期（00:00–23:59）的前一事件关联。合格对要求两个场合的营养完整记录、有效的当前餐CGM反应和正的开始至开始间隔；若当前场合0–120分钟反应窗口内发生另一进食场合则排除。最终数据集包括55名参与者的342个非重叠对。参与者特征和研究变量按均值±SD、中位数（四分位距）或计数（%）汇总。共线性使用方差膨胀因子（VIF）评估。每项前一餐因素使用参与者固定效应线性回归分别评估。连续暴露按个体均值中心化并缩放至因子特异性个体内SD。所有主要模型校正当前餐碳水化合物摄入（g）、当前餐能量摄入、餐前血糖、研究日、时钟小时和周末状态。除IMI外的暴露模型额外校正对数转换的IMI。IMI模型包括前一餐能量摄入、蛋白质和脂肪百分比、GL。餐食持续时间和能量模型包括前一餐蛋白质和脂肪百分比；持续时间模型额外包括前一餐能量摄入。前一餐GL和碳水化合物、脂肪、蛋白质百分比模型包括前一餐能量摄入。糖模型包括前一餐能量摄入及蛋白质和脂肪百分比；饱和脂肪模型包括前一餐能量摄入和总脂肪百分比；纤维密度模型包括前一餐能量摄入和GL；加权GI模型包括前一餐能量和碳水化合物摄入；前一餐iAUC模型包括前一餐能量摄入、GL及蛋白质和脂肪百分比。缺失协变量采用完整病例分析无插补处理。结局转换为ln(1 + 阳性iAUC），指数化系数描述暴露每增加一个个体内SD时iAUC + 1的百分比差异。置信区间和双侧符号尾p值使用2000次参与者整群自助重抽样。Benjamini–Hochberg q值在12项主要暴露检验中计算。IMI与组成交互作用作为探索性分析检查。敏感性分析额外校正当前餐蛋白质和总脂肪（%能量）及纤维密度，排除自报糖尿病参与者，排除从餐间CGM识别的疑似未记录进食事件，并校正进食情境；探索性分析检查液体和固体糖来源。使用独立处理的CGMacros数据集检查外部一致性。分析使用R 4.5.0和Python 3.14.2，所有检验双侧，12项暴露家族中q < 0.05的主要关联被认为在错误发现率（FDR）校正后得到支持。

主要技术方法：本研究采用观察性二次分析设计，利用智能手机应用程序eTRIP进行图像识别食物记录并匹配新加坡食品洞察数据库进行营养和血糖指数（GI）计算；使用Dexcom G6 CGM传感器每5分钟记录组织间质葡萄糖，采用梯形法则计算0–120分钟阳性iAUC并以ln(1 + iAUC)转换；采用参与者固定效应线性回归分别检验12项前一餐特征，连续暴露按个体均值中心化并缩放至个体内SD，使用2000次参与者整群自助重抽样估计置信区间和p值，Benjamini–Hochberg法校正多重检验；使用独立处理的CGMacros数据集（来自PhysioNet）进行外部方向一致性比较。样本队列来源为新加坡国立大学招募的55名体重超标成年人，来自eTRIP干预组。

研究结果：
3.1 参与者与分析进食场合对：分析样本包括55名参与者（中位年龄27岁；29名女性[52.7%]；中位BMI 26.4 kg/m²），贡献342个同日合格连续对。2名参与者（3.6%）自报糖尿病。参与者贡献中位5对（IQR，3–9）。最常见进食场合为晚餐（178对[52.0%]），其次为午餐（89[26.0%]）、零食（66[19.3%]）和早餐（9[2.6%]）。最常见转换为午餐至晚餐（n = 110）、早餐至午餐（n = 79）和零食至晚餐（n = 53）。
3.2 前一餐因素与PPGR的关系：较高的前一餐总糖（%能量）与较高的下一餐iAUC相关（+29.6%；95% CI，+16.9至+45.2；p = 0.001；q = 0.006）。较高的前一餐蛋白质（%能量）与下一餐iAUC呈负相关（?13.9%；95% CI，?23.1至?4.2；p = 0.008；q = 0.032）。饱和脂肪估计值为正（+14.8%；95% CI，?0.8至+35.2；p = 0.066；q = 0.198）但未达到FDR阈值。IMI延长1个SD（1.9 h）与较高的下一餐iAUC相关（+29.1%；95% CI，+15.0至+48.8；p = 0.001；q = 0.006）。其余八项因素——餐食持续时间、能量、血糖负荷、前一餐iAUC、加权GI、纤维密度、碳水化合物（%能量）和总脂肪（%能量）——与下一餐iAUC无显著关联。IMI与前一餐组成之间无显著交互作用（所有p > 0.17）。VIF诊断未提示严重多重共线性。
3.3 敏感性分析：IMI和糖关联在额外校正当前餐宏量营养素或进食情境、排除自报糖尿病参与者或CGM标记对后持续存在。蛋白质在宏量营养素校正后未达到FDR阈值，饱和脂肪在多重检验校正后仍无支持。液体和固体糖来源均显示正关联。
3.4 探索性外部比较：使用独立处理的CGMacros数据集检查外部一致性。在CGMacros中，IMI与下一餐iAUC呈正相关（每增加1.15 h +33.6%；45名参与者的615对；95% CI，+13.3至+54.7；p = 0.001）。前一餐蛋白质估计值为负但不精确（每个个体内SD ?10.3%；95% CI，?18.5至+3.3；p = 0.166）。这些发现表明方向一致性而非独立验证。

讨论部分总结：在这项55名参与者342个当日对的探索性二次分析中，较长的IMI、较高的前一餐糖占比和较低的前一餐蛋白质占比与较高的下一餐iAUC相关。IMI和总糖在主要模型和宏量营养素校正模型中显示最一致的关联，包括多重检验校正后。关于前一餐蛋白质，反向关联最直接得到一项随机交叉研究的支持，其中高蛋白早餐降低了4小时后食用白面包的血糖反应；其他结果支持但较不一致。蛋白质可刺激胰岛素和肠促胰岛素分泌并减慢胃排空，尽管这些效应因剂量、时间和代谢状态而异。关于前一餐糖和饱和脂肪，糖关联未伴随血糖指数、血糖负荷、碳水化合物百分比或前一餐iAUC的类似关联，提示该发现可能不反映碳水化合物数量或血糖质量的普遍效应；总糖可能反而捕捉前一餐的其他特征，但因未区分添加糖和天然糖而无法区分。肝脏果糖代谢可能影响后续血糖调节而不引起即时餐后反应相应升高。饱和脂肪估计值为正但置信区间包括零且未达到主要FDR阈值。关于IMI，较长的IMI与较高的下一餐iAUC相关，与显示较长空腹期可增加随后餐血糖反应的研究一致；早餐跳过研究提供进一步支持。几种机制可能促成此遗留效应，包括胰岛素敏感性和激素反应变化、循环脂肪酸抑制改善胰岛素作用、早期胰岛素和肠促胰岛素反应限制下一次血糖升高，但这些通路未在本研究中测量，因此仍属推测；较长的IMI也可能标志漏餐、不同体力活动或未记录摄入。此急性反应应与限时进食的长期代谢效应区分。一天中的时间也可能影响PPGR，本模型校正了时钟时间，减少间隔结果仅反映一天中较晚时段较差葡萄糖耐量的可能性，但间隔和时钟时间是相关暴露，在观察性研究中无法完全分离。研究优势包括：连续非重叠进食场合允许区分前一餐与产生结局的餐食；自由生活条件下详细膳食记录与CGM关联；参与者固定效应方法比较同一个体内进食场合，从而控制监测期间保持恒定的所有测量和未测量参与者特征。局限性包括：观察性设计无法因果推断；体力活动、睡眠、压力和其他行为可能在餐间变化并混淆关联；食物记录可能存在份量、营养成分或时间错误；未记录零食可能导致选择错误的前一场合；CGM测量组织间质而非血液葡萄糖，存在生理滞后和传感器误差；342对限制了精度，尤其因检查了12项暴露和多项事后敏感性分析；发现可能不能推广至新加坡超重或肥胖成年人之外；外部CGMacros分析方向一致令人鼓舞，但因队列和方法不同而非独立复制；代谢筛查信息包括HbA1c、空腹血浆葡萄糖（FPG）和生化确认的糖尿病/糖尿病前期状态在本二次分析中不可用；未记录降糖药物使用，CGM读数未经毛细血管血糖确认；排除两名自报糖尿病参与者的敏感性分析不能排除未诊断的血糖异常或药物相关混淆；可见CGM反馈和应用程序可能改变食物选择、进餐时间、运动和记录；CGM启发式不是经过验证的餐食检测器；情境为自我报告，时间不精确且无运动剂量；隔夜对被排除。意义：营养流行病学主要围绕人们吃什么构建，餐食通常被视为独立暴露，本研究结果提示相同食物可能因前一餐的时间和组成而具有不同的血糖后果；这些考虑直接与基于CGM的膳食表型和精准营养相关；描述前一进食场合的特征是可从CGM-膳食研究中已收集数据无额外测量成本衍生的候选预测因子，纳入它们可能改善表型分类和反应预测；餐后反应研究应考虑前一餐的时间和组成作为潜在混淆因素；这些关联是否因果和临床有意义需要在随机研究中确认，独立操纵IMI和前一餐组成同时标准化随后餐食。

研究结论翻译：总之，前一餐的间隔和组成均与下一进食场合的血糖反应相关。IMI和总糖的证据最强，而蛋白质和饱和脂肪显示较不一致的关联。这些发现将对照第二餐研究扩展至日常生活。有必要进一步研究影响血糖波动的潜在生物学和行为机制。复制研究应分别分析含糖饮料和固体食物，并区分添加糖或游离糖与内在糖。此类方法可能阐明不同糖来源的健康意义并为未来膳食建议提供信息。