《Biology》：LncRNA-Mediated Regulation of Hepatic Metabolic Homeostasis: Cholesterol, Triglyceride, Glucose and Pathological Implications
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肝脏通过整合合成、储存、利用和相互转化等代谢程序，协同维持胆固醇、甘油三酯和葡萄糖稳态，而这些程序的失调会导致代谢相关脂肪性肝病（MASLD）、肝细胞癌（HCC）、2型糖尿病（T2DM）和妊娠期糖尿病（GDM）。长链非编码RNA（lncRNAs）不被翻译成蛋白
肝脏通过整合合成、储存、利用和相互转化等代谢程序，协同维持胆固醇、甘油三酯和葡萄糖稳态，而这些程序的失调会导致代谢相关脂肪性肝病（MASLD）、肝细胞癌（HCC）、2型糖尿病（T2DM）和妊娠期糖尿病（GDM）。长链非编码RNA（lncRNAs）不被翻译成蛋白质，而是通过与DNA、RNA和蛋白质在转录、转录后和表观遗传水平上的相互作用来调控基因表达，并已成为肝脏代谢平衡的核心决定因素。本综述系统地总结了lncRNAs如何调控肝细胞中的胆固醇生物合成与流出、甘油三酯合成与脂解、糖原转换、糖异生和糖酵解。与逐条通路的描述不同，研究人员强调这些程序通过共享的信号网络耦合在一起，包括PI3K/AKT/雷帕霉素机制靶蛋白复合物1（mTORC1）、5′-AMP活化蛋白激酶（AMPK）、SREBP、PPAR和FoxO1，并且多效性的lncRNAs协调脂质和葡萄糖的输出，而非控制单一的孤立过程。研究人员进一步探讨了lncRNA失调如何驱动MASLD、HCC、T2DM和GDM，并评估了它们作为诊断生物标志物和治疗靶点的潜力。最后，研究人员概述了当前的局限性，包括分子表征不完全、跨物种保守性低、实验验证异质性高以及未解决的递送挑战，这些问题必须在基于lncRNA的策略进入临床应用之前得到解决。
1. 引言
肝脏作为人体的代谢中枢，对于维持脂质和葡萄糖代谢的动态平衡不可或缺，这些过程受到严密调控以确保全身生理功能的能量底物及时供应和利用。除了调节脂质和葡萄糖合成、储存和分解的公认作用外，肝脏还维持胆固醇稳态，这对膜生物发生和类固醇激素合成至关重要。这些相互关联的代谢通路的失调不仅破坏肝功能，还会启动病理级联反应，参与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和肝细胞癌的发生和发展。lncRNAs是长度超过200个核苷酸、无蛋白质编码能力的转录本。根据基因组定位，它们分为内含子型、基因间型、正义型、反义型、双向型、启动子和增强子相关lncRNA（eRNA）；根据调控机制，lncRNAs被归类为诱饵、支架、信号、引导等亚型。值得注意的是，新兴证据表明某些lncRNAs含有编码具有生物活性微肽的隐蔽开放阅读框。本综述提供了lncRNA在所有三条肝脏代谢通路中功能的最新系统性综合，及其在MASLD、肝细胞癌和2型糖尿病中的意义，描述了共享的机制通路，并强调了尚未解决的机制和转化问题，以推进未来研究。
2. LncRNAs在脂质代谢中的作用
2.1 LncRNAs在胆固醇代谢与稳态中的作用
胆固醇作为一种结构和信号脂质，是调节脂质代谢的基础。甾醇调节元件结合蛋白（SREBPs）是胆固醇和脂肪酸合成的主要转录调控因子，受lncRNAs通过调节其表达的调控。Huang等人发现lncARSR在高胆固醇血症患者和高胆固醇饮食喂养的小鼠中上调，它激活PI3K/AKT通路上调SREBP-2及其下游限速酶HMG-CoA还原酶（HMGCR），增强从头胆固醇生物合成并升高血清和肝脏胆固醇浓度。Sallam等人鉴定出LeXis是一种肝脏X受体（LXR）诱导的肝脏lncRNA，通过与转录辅因子RALY相互作用抑制其与SREBP-2启动子的结合，从而降低小鼠血清/肝脏胆固醇。此外，lncRNA HOXC-AS1在THP-1巨噬细胞中上调同源盒C6表达，部分抑制氧化低密度脂蛋白诱导的细胞胆固醇积累。关于胆固醇转运和流出，研究发现Ox-LDL诱导的lincRNA-DYNLRB2-2通过上调GPR119刺激GLP-1R和下游信号，增强ABCA1介导的胆固醇流出。Sallam等人证明MeXis与转录共激活因子DDX17相互作用，增加Abca1位点的染色质可及性，促进ABCA1依赖性胆固醇流出。lncRNA CHROME作为海绵隔离并降解miR-27b、miR-33a/b和miR-128，解除其对ABCA1的抑制，从而促进胆固醇流出和HDL生物发生。总体而言，lncRNAs通过三种反复出现的机制范式调节肝脏胆固醇稳态：SREBP-2/HMGCR生物合成轴的转录和表观遗传控制是最成熟的；通过RNA结合蛋白hnRNPA2B1和IGF2BP1调控mRNA稳定性有生化支持但生理相关性尚存推测；ceRNA海绵机制是胆固醇流出调节剂最广泛报道的模式，但其内源性化学计量可行性仍有争议。
2.2 LncRNAs在三酰甘油代谢与稳态中的作用
Liu等人在小鼠原代肝细胞和高脂高蔗糖饮食喂养的小鼠中发现，lncRNA H19与多聚嘧啶束结合蛋白1（PTBP1）相互作用形成前馈调节回路，通过稳定SREBP-1c mRNA、促进SREBP1蛋白裂解和核转位来驱动肝脏三酰甘油积累。Zhao等人报道lncRNA Blnc1在肥胖和MASLD小鼠肝脏中高表达，与内皮分化相关因子1和LXRα组装核糖核蛋白复合物，激活SREBP-1c和肝脏脂肪生成基因。Yan等人在HepG2细胞和高脂饮食小鼠肝脏中发现lncRNA MALAT1直接结合核SREBP-1c，通过阻断泛素依赖性降解增加其蛋白稳定性。对于甘油三酯代谢，几乎所有鉴定的lncRNAs都汇聚于中心SREBP-1c脂肪生成级联，主要分为两种调控模式：直接调节SREBP-1c蛋白稳定性、裂解或核转位是成熟的机制；ceRNA介导的上游PI3K/AKT/mTOR信号调控虽有大量文献记载，但严格程度参差不齐。
3. LncRNAs在肝脏葡萄糖代谢中的作用
3.1 LncRNAs对糖原代谢的调控
对于糖原代谢，lncLGR是一种肝脏胰高血糖素激酶（GCK）抑制因子，在禁食状态下招募hnRNPL至GCK启动子抑制其转录，减少葡萄糖-6-磷酸产生，限制肝脏糖原合成。lncRNA Snhg3主要通过诱导染色质重塑和提高AKT磷酸化来上调PPP1R3B表达，促进糖原合成和储存。lncRNA GAS5显著提高Gys2表达，加速糖原合成并促进葡萄糖储存。
3.2 LncRNAs对糖异生的调控
对于糖异生，lncRNA H19缺失升高肝脏VDAC1表达，促进JNK和IRS1磷酸化，抑制胰岛素诱导的AKT激活，最终增强糖异生。H19通过结合并抑制S-腺苷同型半胱氨酸水解酶，减少Hnf4a启动子甲基化，升高Hnf4a和下游糖异生酶PEPCK/G6PC。lncRNA MEG3通过多种机制促进糖异生：升高FoxO1上调G6PC和PEPCK；作为ceRNA海绵吸附miR-302a-3p升高CRTC2激活PGC-1α-PEPCK/G6PC通路；海绵吸附miR-214强化ATF4-FoxO1轴。相反，lncRNA H19通过阻断p53招募至FoxO1启动子降低FoxO1水平，限制肝脏葡萄糖过度生成。lncRNA lncSHGL通过招募hnRNP1增加CALM和钙调蛋白翻译，激活PI3K/AKT磷酸化并抑制mTOR/SREBP-1c通路，抑制糖异生基因表达。
3.3 LncRNAs对糖酵解的调控
对于糖酵解，小鼠lncRNA Falcor/LL35敲低显著抑制糖酵解。lncRNA H19通过H19-DNMT3B表观遗传轴调节葡萄糖代谢，H19下调升高DNMT3B表达，导致Hk2和Eno3启动子超甲基化沉默，抑制糖酵解酶活性。lncRNA Tug1作为ceRNA结合并抑制miR-1934-3p以抑制过度肝脏糖酵解。
4. LncRNAs在肝脏糖脂代谢相关疾病中的临床作用和机制
4.1 LncRNA在肝细胞癌中的作用
在肝细胞癌（HCC）中，lncRNAs驱动葡萄糖代谢重编程。LINC01638上调GLUT1表达促进葡萄糖摄取和细胞增殖。LINC01554通过促进PKM2泛素依赖性降解并抑制AKT/mTOR信号，抑制Warburg效应。FTO-IT1通过减少FTO介导的m6A修饰稳定GLUT1、PKM2和c-Myc mRNA，放大糖酵解通量。lncRNAs也通过调节脂质代谢促进HCC进展，如RP11-386G11.10通过海绵吸附miR-345-3p调节HNRNPU和下游脂肪酶触发脂质沉积。LINC00618通过刺激胆固醇生物合成稳定NSUN2蛋白，增加SREBP2 mRNA稳定性，加速肿瘤扩张和转移。
4.2 LncRNA在代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的作用
在MASLD中，lncRNA SNHG4通过海绵吸附miR-34b-5p恢复XIAP表达，升高PPARα、CPT1A和ABCA1减少脂质沉积。MEG3通过抑制FOXO1核穿梭降低ACC1和FAS丰度，或通过结合miR-21调节LRP6减轻脂质沉积。NEAT1通过mTOR/S6K1通路或海绵吸附miR-212-5p和miR-139-5p促进脂质积累。此外，lncRNA AK142643通过促进IGF2BP2与CD36 mRNA相互作用提高其稳定性，增强脂质积累。lncRNA Hilnc与IGF2BP2物理相互作用稳定Pparg mRNA，激活PPARγ信号促进脂质积累和肝脏脂肪变性。
4.3 LncRNA在2型糖尿病中的作用
在2型糖尿病（T2DM）中，GAS5通过海绵吸附多个miRNA激活INSR/PI3K/AKT信号改善胰腺β细胞胰岛素分泌和外周胰岛素敏感性。LINC01018通过抑制miR-499a-5p加重高糖诱导的β细胞功能障碍。H19下调损害内质网-线粒体偶联和胰岛素信号，增强肝脏糖异生。lncRNA p3134通过激活PI3K/AKT/mTOR级联放大葡萄糖刺激的胰岛素释放。lncRNA ROIT通过去稳定DNMT3A维持Nkx6.1驱动的胰岛素产生和葡萄糖刺激的胰岛素分泌。运动通过抑制lncRNA MALAT1升高miR-382-3p抑制抵抗素来改善胰岛素抵抗。
4.4 LncRNA在妊娠期糖尿病中的作用
在妊娠期糖尿病（GDM）中，启动子低甲基化驱动GDM小鼠F1后代肝脏中lncRNA MEG3的表观遗传上调，导致肝脏糖异生升高、胰岛素敏感性和葡萄糖耐量受损。胎盘来源的细胞外囊泡lncRNAs作为器官间信号信使破坏肝脏PI3K/AKT-FoXO1信号，增强过度肝脏糖异生并加重母体肝脏胰岛素抵抗。
