《Drug Resistance Updates》：Fit-for-purpose 3D cancer models for therapy resistance research: an evidence framework from observation to causation
编辑推荐：
•专用的3D模型能够测试特定的抗性机制•因果关系声明需要与机制相匹配的干扰和功能读数•药物反应的解释取决于生长、暴露和恢复情况•临床应用需要分析有效性、临床有效性和临床实用性引言抗性限制了化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗的持久效果，无论这些治疗方法是单独使用还是联合使用（Holoh
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专用的3D模型能够测试特定的抗性机制
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因果关系声明需要与机制相匹配的干扰和功能读数
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药物反应的解释取决于生长、暴露和恢复情况
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临床应用需要分析有效性、临床有效性和临床实用性
引言
抗性限制了化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗的持久效果，无论这些治疗方法是单独使用还是联合使用（Holohan等人，2013年；Vasan等人，2019年；Marine等人，2020年；Sharma等人，2017年）。肿瘤异质性和治疗驱动的可塑性使得肿瘤可以通过基因选择、非基因状态转变以及耐藥性持续存在（DTP）状态来逃避治疗（Dagogo-Jack和Shaw，2018年；Russo等人，2019年；Sharma等人，2010年）。微环境保护、免疫逃逸和药物传递受限为治疗失败提供了额外的途径（Sharma等人，2017年；Meads等人，2009年）。这些过程可能同时存在，但它们创造了不同的治疗机会。可逆的耐受性可能会暴露出暂时的脆弱性，而与治疗相关的进化可以改变复发性疾病的依赖性（Sharma等人，2010年；Herranz-Ors等人，2026年；Wang等人，2026年）。因此，区分生存的基础对于选择是针对残余细胞、替换无效治疗还是修改保护性生态位至关重要。
互补的临床前模型有助于识别这些导致治疗失败的过程。对2000-2015年的临床试验数据进行分析后发现，由业界赞助的肿瘤药物开发项目从一期试验进展到获批的概率为3.4%（Wong等人，2019年）。尽管这种历史性的流失有多种原因，但它突显了将实验活动转化为持续临床效益的难度。二维系统提供了高通量和遗传处理的便利性，但培养过程中的进化可能会改变药物反应（Ben-David等人，2018年）。患者来源的异种移植（PDXs）结合了系统性暴露和宿主相互作用，同时引入了物种特有的生物学特性和选择压力（Ben-David等人，2017年；Romero等人，2026年）。对遗传依赖性的比较进一步表明，培养方式可以影响靶点的敏感性（Neiswender等人，2026年）。三维（3D）模型允许在定义的暴露条件下操纵细胞外基质（ECM）限制、空间梯度以及选定的细胞相互作用（LeSavage等人，2022年；Polak等人，2024年）。这些模型使得这些变量能够通过实验进行测试，从而补充了体内研究提供的系统信息。
功能精确肿瘤学通过在活的 patient-derived 材料上直接测试疗法来补充基因组分析（Letai，2017年；Letai等人，2022年）。患者来源的肿瘤类器官（PDTOs）保留了患者特异性肿瘤生物学的特征，并支持重复暴露、撤销、分子分析以及干扰实验（Vlachogiannis等人，2018年；ElHarouni等人，2026年；Tong等人，2024年；Thorel等人，2024年）。带有临床注释的集合可以将功能分析扩展到不同的基因型、治疗历史和疾病状态（Herranz-Ors等人，2026年；ElHarouni等人，2026年）。这种实验上的可行性为区分维持抗性的机制和存活人群的脆弱性提供了机会。分子保真度以及与临床反应的一致性建立了相关的背景，但仅靠其中任何一个都无法解释治疗失败的原因。
现有的综述确立了类器官工程、肿瘤-免疫重建和功能测试的原则（LeSavage等人，2022年；Polak等人，2024年；Tong等人，2024年；Tuveson和Clevers，2019年）。Xiang等人的专家共识涉及了类器官的药物测试和机制应用，并明确考虑了分析有效性和临床有效性（Xiang等人，2024年）。相关的综述研究了干性、辐射反应以及耐药性类器官模型（Lamichhane和Tavana，2024年；Lee等人，2025年；Yang等人，2025年）。Opattova及其同事将问题导向的模型选择与治疗历史和抗性进化联系起来（Opattova等人，2026年），最近的研究则探讨了免疫治疗中的免疫类器官（Zhang等人，2026年）。在这种问题导向的方法中，治疗解释取决于实验支持的抗性声明。
本综述将模型选择和功能证据与抗性研究中的决策联系起来。它区分了维持抗性的机制和在存活细胞中可被利用的脆弱性。治疗期间的存活、撤药后的再生以及对再次暴露的敏感性被分别考虑，因为它们支持关于敏感化、残余细胞清除和治疗顺序的不同主张。该框架将这些主张与治疗的优先级和验证联系起来，以服务于特定的转化应用。因果归因、患者和模型间的可重复性以及临床相关性被视为证据的互补维度。
章节片段
专用的3D癌症模型和证据边界
专用模型的选择在生物代表性と实验控制之间取得了平衡（LeSavage等人，2022年；Polak等人，2024年；Tong等人，2024年；Thorel等人，2024年）。原生保存保留了肿瘤微环境（TME）的相互作用，而重建则允许改变选定的组成部分。模型配置与治疗历史不同。仅包含上皮细胞的培养系统和包含基质细胞、免疫细胞或灌注系统的培养系统都可以使用未经处理的临床样本
残余状态和抗性表型的功能识别
仅凭残余细胞的存活能力无法解释它们为何能在治疗中存活。定义明确的暴露条件和对照组，加上恢复和重新挑战的测量结果，有助于区分不同的残余状态。时间、细胞和空间分析提供了互补的证据（图1）。所得的状态描述符可能会有所重叠，并具有不同的治疗意义（表3）。
抗性机制的功能验证
功能验证测试在特定治疗条件下候选机制是否对特定的抗性表型有贡献。干扰应针对解释该表型的生物过程。根据假设的不同，这可能涉及操纵肿瘤细胞通路、改变基质或免疫相互作用，或改变基质和运输条件。必须根据干扰的特异性及其影响来解释实验结果
机制证据指导了恢复对原始治疗的敏感性、清除残余疾病、修改保护性成分以及选择替代疗法之间的决策。表5将这些决策与靶点开发、测序和患者富集的假设联系起来。
转化验证和实施边界
转化所需的证据取决于3D测定是用于机制发现、药物开发优先级确定、临床反应关联还是治疗选择（图3）。在狭窄的模型背景下，机制实验可能具有信息性，而临床测定则必须在为其设计的人群和工作流程中产生可重复的结果。分析有效性、临床有效性和临床实用性分别解决了这一转换过程中的不同方面。
结论与展望
当3D模型保留的生物学特征和控制的变量能够阐明治疗失败的原因时，它们推动了抗性研究的发展。它们的治疗贡献取决于区分维持抗性的机制和可以在存活细胞中被利用的脆弱性。
结合配对的纵向模型与谱系信息和连续的功能测量是区分选择和状态诱导的关键。恢复间隔需要捕捉到这些变化
缩写
3D = 三维；AI = 人工智能；ALI = 气液界面；CAFs = 癌症相关纤维母细胞；CRC = 结直肠癌；CRISPR = 成簇规律间隔短回文重复序列；DTP = 耐藥性持续存在细胞；ECM = 细胞外基质；EGFR = 表皮生长因子受体；FGFR1 = 成纤维细胞生长因子受体1；FGFR3 = 成纤维细胞生长因子受体3；FOLFIRI = 亚叶酸盐、氟尿嘧啶和伊立替康；GI50 = 产生50%生长的浓度
XC Song、CY Sun 和 Y Hu 构想了手稿并提供了行政支持。GR Zhang 和 XD Zhou 起草了手稿并总结了文献。GR Zhang、M Yan 和 XR Qiu 设计并编制了表格。所有作者都阅读并批准了手稿。
资金
本工作得到了泰山学者计划（编号tstp20250512）、中国博士后科学基金会（2026M792435）、山东省博士后科学基金会（编号SDZZ-ZR-202501224）、国家自然科学基金（82605364、32500679）和山东省自然科学基金（ZR2023QH358）的支持。
Yue Hu： 可视化、验证。Caiyu Sun： 可视化、验证、资金获取。Miao Yan： 编写——初稿。Xinru Qiu： 编写——初稿。Guorong Zhang： 编写——审阅与编辑、编写——初稿、可视化、验证、调查、资金获取。Xudong Zhou： 编写——初稿。Xicheng Song： 监督、资金获取。
Guorong Zhang|Xudong Zhou|Miao Yan|Xinru Qiu|Yue Hu|Caiyu Sun|Xicheng Song
