吸烟与痴呆风险：61项前瞻性队列研究的更新系统评价与荟萃分析及其对烟草控制的启示

《eClinicalMedicine》：Smoking and dementia risk: an updated systematic review and meta-analysis of 61 prospective cohort studies and implications for tobacco control

　　

背景：吸烟已被三届《柳叶刀》委员会确定为可改变的痴呆危险因素，但痴呆仍未纳入大多数烟草控制策略。自2015年以来，尚未对吸烟与各痴呆亚型、吸烟类别及人群特征之间关联的强度进行全面综合。方法：检索PubMed、Embase、CENTRAL和PsycINFO数据库，检索时间自2013年1月至2026年8月31日，对2015年纳入34项研究的系统评价进行更新。采用随机效应荟萃分析（限制性最大似然法（REML），并结合Hartung–Knapp–Sidik–Jonkman校正）估计合并相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI）。通过亚组分析、交互作用检验和荟萃回归，考察基线年龄、种族、随访时间以及对性别、教育程度和载脂蛋白E ε4（APOE ε4）基因型校正对效应的影响。采用非随机暴露研究偏倚风险工具（ROBINS-E）评估偏倚风险。采用Cochran Q、I²和τ²评估异质性，采用漏斗图和Egger检验评估发表偏倚。对吸烟与痴呆风险进行剂量-反应分析。计算吸烟所致痴呆的人群归因分数（PAF，包括未加权和共性加权）。本研究已在PROSPERO注册，注册号为CRD42025644539。结果：共纳入61项队列研究（约280万参与者）。当前吸烟与全因痴呆（RR 1.31 [95% CI 1.23–1.39]；研究数（k）=39）、阿尔茨海默病（1.40 [1.08–1.80]；k=15）和血管性痴呆（1.52 [1.20–1.93]；k=9）风险升高相关。既往吸烟与任何结局均无关联，且既往吸烟者的全因痴呆风险低于当前吸烟者（RR 0.81 [0.75–0.88]）。I²范围为0%至80%。Egger检验仅提示当前吸烟与全因痴呆可能存在小样本效应（P=0.09）。吸烟与痴呆的共性加权PAF为2.2%（95% CI 1.7–2.8）。痴呆风险随吸烟强度增加而升高，合并RR在每日10支时为1.16（95% CI 1.09–1.23），在每日20支时升至1.34（95% CI 1.18–1.51）。解释：当前吸烟与所有痴呆结局风险升高持续相关，且风险随吸烟强度增加。上述估计针对临床诊断的痴呆综合征[《精神障碍诊断与统计手册》/《国际疾病分类》（DSM/ICD）]，而非生物学定义的疾病。尽管观察性数据无法确立因果关系，但这些发现支持在国家烟草控制策略及相关宣传活动中考虑痴呆和脑健康结局。未来需采用客观核实的吸烟史开展研究，以阐明戒烟年龄和戒烟时间如何影响痴呆风险，以及这些效应是否与主动吸烟总年数存在交互作用。资金：无。

研究背景：痴呆影响全球超过5700万人，2019年全球社会成本估计为1.3万亿美元。在缺乏治愈手段的情况下，识别和干预危险因素成为降低痴呆人群负担的最有效策略。三届《柳叶刀》痴呆委员会（2017年、2020年和2024年）均将吸烟确定为重要的可改变危险因素。2024年委员会估计吸烟所致痴呆病例的加权人群归因分数（PAF）为2.3%，近期一项纳入9项队列研究的荟萃分析提示加权PAF为4.5%。澳大利亚45 and Up研究（178,169名成年人前瞻性队列）报告当前吸烟与全因痴呆死亡风险增加64%相关（HR 1.64，95% CI 1.14–2.36）。然而，痴呆和脑健康尚未被纳入国家烟草控制策略（如《澳大利亚国家烟草策略2023–2030》未提及痴呆、阿尔茨海默病或认知障碍）。因此，公共卫生宣传运动和烟盒图形警示均未将痴呆或脑健康作为戒烟动机，仍以癌症、呼吸系统和心血管疾病（CVD）为核心。与吸烟和心血管疾病、癌症之间的大量证据相比，吸烟与痴呆风险的流行病学证据较为有限。Zhong及其同事于2015年完成的37项前瞻性队列研究荟萃分析发现，当前吸烟者全因痴呆、阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆（VaD）风险显著增加，而既往吸烟与任何结局均无显著关联。此后证据不断扩展，吸烟-痴呆关联的生物学机制得到更充分表征，包括促进动脉粥样硬化、内皮功能障碍和微血管损伤导致脑灌注不足和白质病变，诱导全身和脑内神经炎症，增加氧化应激，破坏血脑屏障，加速β-淀粉样蛋白聚集和tau磷酸化。近年来UK Biobank、韩国国民健康保险服务和瑞典国家登记研究等大规模队列提供了更强统计效力。因此，研究人员开展了这项更新系统评价和荟萃分析，量化吸烟状态（曾经、当前、既往 vs 从不）与全因痴呆、AD和VaD发病率的关联，纳入吸烟强度剂量-反应分析和PAF估计，并探讨研究水平和人群特征对关联的修饰作用。论文发表于《eClinicalMedicine》。

关键技术方法：研究人员遵循PRISMA 2020声明实施系统评价和荟萃分析，方案前瞻性注册于PROSPERO（CRD42025644539）。检索PubMed、Embase、CENTRAL和PsycINFO数据库（2013年1月至2025年8月31日，修订时更新至2026年8月31日），结合MeSH主题词和自由词检索，并对纳入研究和相关系统评价进行后向引文检索。纳入标准为前瞻性队列研究，社区居住成年人基线平均年龄≥50岁、基线无痴呆，报告至少一个吸烟类别与从不吸烟者比较的风险估计及95% CI。研究排除横断面研究、随机对照试验、病例对照研究等。数据由多名评审员独立筛选和交叉核实提取。采用ROBINS-E工具评估偏倚风险。统计分析采用REML估计研究间方差并结合HKSJ校正的随机效应荟萃分析，对数转换后合并效应量。采用Cochran Q、I²和τ²量化异质性。预设亚组分析和随机效应荟萃回归考察效应修饰。采用两阶段随机效应剂量-反应荟萃分析，第一阶段用广义最小二乘法（GLS）回归研究特异对数相对危险度，第二阶段用DerSimonian–Laird随机效应估计量合并斜率，并用限制性立方样条（RCS）评估非线性。PAF计算遵循2024年《柳叶刀》委员会方法，采用Levin公式计算未加权PAF，并以共性系数0.650折扣得到加权PAF。所有分析在Python 3.12中完成。

研究结果：
研究选择与特征：数据库检索识别4777条记录，去除319条重复后筛选4458条，43篇全文评估，18篇排除，25项研究符合纳入标准。更新检索（2025年9月至2026年8月）识别896条记录，最终2项新研究符合标准。结合前次综述的34项研究，共61项前瞻性队列研究纳入系统评价，57项纳入荟萃分析（5项未报告可与从不吸烟者合并的估计）。12项研究（14个估计）纳入剂量-反应分析。纳入研究约280万参与者，随访时间2至40年，分布于非洲（n=1）、亚洲（n=15）、澳大利亚和新西兰（n=3）、欧洲（n=16）、北美（n=29）和南美（n=1），样本量从163至789,532不等。57项荟萃分析研究中，40项采用临床诊断标准（DSM-III-R至DSM-5、NINCDS-ADRDA或共识小组），12项采用健康记录或ICD编码，4项采用基于认知测试分数的算法，1项方法不明确；无研究采用生物标志物或影像学确认的亚型分型。

偏倚风险：ROBINS-E评估完成全部61项研究。无低风险研究，24项（39%）存在一些担忧，28项（46%）为高风险，9项（15%）为极高风险。最主要问题领域为混杂偏倚（D1；21项研究，34%高风险），反映对APOE ε4基因型和合并症等关键混杂因素校正不足；以及缺失数据（D5；11项研究，18%高风险）。暴露后干预（D4；60项研究，98%低风险）和结局测量（D6；60项研究，98%低风险）总体处理良好。暴露测量（D2）在56项研究（92%）中评为一些担忧，反映普遍依赖自我报告的吸烟状态。

全因痴呆：曾经吸烟与全因痴呆风险升高相关（RR 1.13 [95% CI 1.04–1.22]；k=29；I²=55%），当前吸烟同样相关（RR 1.31 [1.23–1.39]；k=39；I²=65%），而既往吸烟无关联（RR 1.04 [0.98–1.09]；k=30；I²=53%）。当前吸烟的关联存在地区差异，在多国和其他队列中较弱（1.05 [0.96–1.15]），在校正性别（1.38 vs 1.17；交互作用P<0.0001）或教育程度（1.36 vs 1.21；交互作用P=0.038）的研究中更强。当前吸烟的点估计随基线平均年龄增加而降低（<65岁：1.36 [1.30–1.41]；65–74岁：1.30 [1.15–1.47]；>74岁：1.12 [0.95–1.33]），但交互作用检验不显著（P=0.12）。既往吸烟的估计因基线年龄而异（交互作用P=0.021），从65–74岁队列的1.15（1.00–1.32）到>74岁队列的0.87（0.78–0.98），因此总体无效估计不应解释为各年龄一致。曾经吸烟仅受发表时期修饰（交互作用P<0.001），2013年以来发表的3项研究为无效估计（0.92 [0.82–1.03]）。

阿尔茨海默病：当前吸烟与AD风险升高相关（RR 1.40 [95% CI 1.08–1.80]；k=15；I²=80%），曾经吸烟关联无统计学意义（1.10 [0.98–1.24]；k=23），既往吸烟与AD无关联（1.02 [0.95–1.09]；k=16）。当前吸烟的关联因基线年龄而异（交互作用P=0.029），65–74岁队列估计最大（1.86 [1.27–2.73]）；其他特征均未显著修饰AD关联。

血管性痴呆：曾经吸烟（RR 1.25 [95% CI 1.07–1.46]；k=10）和当前吸烟（1.52 [1.20–1.93]；k=9）与VaD风险升高相关，既往吸烟无关联（1.06 [0.93–1.20]；k=9）。当前吸烟的估计因发表时期、效应量和总体偏倚风险而异（交互作用P 0.005–0.02），但各亚组研究数极少。

亚型比较：由于AD和VaD估计来自部分不同的队列，研究人员在同时报告两种结局的队列内进行比较。在9项同时报告两种结局的队列中，当前吸烟的VaD与AD相对危险度比值为1.11（95% CI 0.88–1.40；P=0.31）；曾经吸烟为1.10（0.96–1.25；k=10），既往吸烟为1.01（0.89–1.14；k=9）。

戒烟与继续吸烟比较：在29项同时报告当前和既往吸烟与从不吸烟者比较的队列中，既往吸烟者的全因痴呆风险低于当前吸烟者（RR 0.81，95% CI 0.75–0.88；I²=46%），AD（0.77，0.60–0.98；k=15）和VaD（0.72，0.61–0.85；k=9）的对比类似。报告与继续吸烟者比较的研究结果一致：健康与退休研究中，基线前戒烟者痴呆风险低于当前吸烟者（HR 0.76，95% CI 0.69–0.83），两项韩国队列报告类似发现。

敏感性分析：采用DerSimonian–Laird估计量时合并估计几乎相同（当前吸烟与全因痴呆：RR 1.31，95% CI 1.23–1.38）；限制于总体偏倚风险为一些担忧的研究时为1.30（1.11–1.53；k=16）。除当前吸烟与VaD外（交互作用P=0.005；两项报告RR的研究），各比较的估计不因效应量类型而异；将当前吸烟与全因痴呆分析限制于HR时为1.30（1.23–1.38；k=29）。对同一比较贡献多篇发表的队列保留每队列一篇发表时估计相似（当前吸烟与全因痴呆：1.31，1.22–1.40；k=34）。诊断确定方法未修饰任何关联（所有交互作用P≥0.33）。

发表偏倚与荟萃回归：漏斗图和Egger回归检验评估全部9项荟萃分析的发表偏倚。Egger检验提示当前吸烟与全因痴呆可能存在小样本效应（P=0.09），但在至少1000名参与者的研究中合并估计不变（1.31，1.23–1.39；k=35）；其他比较无不对称证据（所有P≥0.20）。荟萃回归分析考察样本量、基线年龄、随访时间或失访是否修饰吸烟暴露与痴呆结局的关联，在所有吸烟状态比较和所有结局中无显著调节因素（所有P≥0.11）；异质性主要来源为亚组分析中的地区和混杂因素校正。

剂量-反应分析：12项研究（14个估计）的两阶段随机效应剂量-反应荟萃分析发现合并线性斜率为每日10支RR 1.16（95% CI 1.09–1.23）。限制性立方样条分析显示风险从每日5支的1.08（95% CI 1.06–1.10）逐步增加至每日40支的1.64（95% CI 1.43–1.89），无显著偏离线性（P=0.37）。

PAF计算：基于全球当前吸烟患病率22.3%和合并相对危险度1.31（95% CI 1.23–1.39），当前吸烟所致全因痴呆的未加权PAF为6.4%（95% CI 4.8–8.1）。共性加权PAF为2.2%（1.7–2.8），与2024年《柳叶刀》委员会估计一致。

讨论部分总结：这项纳入61项队列研究和约280万参与者的系统评价和荟萃分析提供了吸烟与痴呆风险关联的更新评估。当前吸烟与全部三种痴呆结局风险升高相关，既往吸烟相对于从不吸烟无超额风险且低于当前吸烟者，痴呆风险随吸烟强度增加。当前吸烟的点估计在VaD（风险增加52%）高于AD（40%）和全因痴呆（31%），但这些合并估计来自部分不同的队列，在同时报告两种亚型的队列内VaD和AD估计无显著差异，因此表观梯度仅为描述性，不应视为血管机制占主导的证据。吸烟对动脉粥样硬化、内皮功能障碍和脑微血管疾病有明确影响；与临床诊断AD的关联提示效应不限于血管系统，可能通过直接神经毒性、促进淀粉样病理或混合性血管-神经退行性过程。剂量-反应分析显示痴呆风险随吸烟强度分级增加，观察范围内无阈值或平台，符合生物学梯度，但观察性数据中的剂量-反应关联仍易受重度吸烟相关因素的残余混杂影响。既往吸烟相对于从不吸烟无关联，且在同一队列内既往吸烟者风险低于当前吸烟者，这些发现与戒烟获益相容但需谨慎解释：合并所有既往吸烟者混淆了近期和长期戒烟者，且该比较易受竞争性死亡风险和“病态戒烟者”效应的反向因果影响；既往吸烟估计因基线年龄而异，总体无效估计不应解读为各年龄一致。当前吸烟关联在中青年（<65岁）评估暴露时更强、晚年（>74岁）较弱，虽交互作用检验不显著，可能由“健康幸存者”效应和反向因果解释，两种机制均会导致老年基线研究系统性低估真实关联。与Zhong等相比，当前吸烟的更新合并估计相似（全因痴呆：RR 1.31 vs 1.30；AD：1.40 vs 1.40），而VaD估计更高（1.52 vs 1.38），反映近期长随访队列的贡献。校正性别或教育程度的研究产生更强关联，可能部分反映竞争性死亡导致的生存相关选择而非混杂。61%的纳入研究因混杂校正不足和失访被评为高或极高偏倚风险，提示当前合并估计可能仍偏保守。采用2024年《柳叶刀》委员会框架，当前吸烟的共性加权PAF（2.2%）与委员会估计一致，从更大证据基础提供独立支持；若关联为因果，全球约四十五分之一的痴呆病例可归因于当前吸烟。国家烟草控制策略尚未像心血管疾病或癌症那样纳入痴呆或脑健康，这是证据与政策转化之间的实质性差距。将戒烟信息纳入宣传运动、图形警示和戒烟规划可拓宽其覆盖面和动机吸引力，尤其对心血管和癌症信息显著性较低或感知为可治疗疾病的老年人而言，而痴呆被广泛视为不可治疗且是中老年人群最恐惧的健康结局之一。纳入队列的诊断均为临床综合征分类，早于生物标志物定义的AD；AD病理在症状出现前10–25年开始，且常与小血管病、脑淀粉样血管病、路易体及TDP-43病理共存，因此亚型估计应解释为与临床诊断综合征而非特定病理的关联。研究存在若干局限性：观察性设计无法推断因果；残余混杂、反向因果、病态戒烟者偏倚、非痴呆死亡的竞争风险和戒烟时间异质性均可能影响估计；所有研究吸烟状态均为自我报告，错分通常会使效应估计衰减；若干比较异质性较大；VaD研究数有限限制亚组分析效力；多数研究在高收入国家进行，限制普适性；少数研究报告性别特异估计，且无研究区分生物学性别与社会性别；种族和民族报告不一致无法分析；吸烟暴露定义各异；混杂校正不一致且61%研究偏倚风险高；痴呆亚型错分令人担忧，无研究采用生物标志物或影像学确认的亚型分型。本综述表明当前吸烟与全因痴呆、AD和VaD风险升高持续相关，风险随吸烟强度增加，而既往吸烟风险与从不吸烟者相似且低于当前吸烟者。尽管观察性数据无法确立因果，这些发现强化了支持在国家烟草控制策略和相关公共卫生戒烟宣传中考虑痴呆风险降低的流行病学证据。需要在多样化人群中开展具有客观核实吸烟史的研究，以确定痴呆风险如何随戒烟年龄和戒烟时间变化，以及主动吸烟总年数是否修饰这些效应。

研究结论翻译：当前吸烟与所有痴呆结局风险升高持续相关，且随吸烟强度增加。这些估计针对临床诊断的痴呆综合征（DSM/ICD）而非生物学定义的疾病。尽管观察性数据无法确立因果关系，这些发现支持在国家烟草控制策略及相关宣传活动中考虑痴呆和脑健康结局。未来需采用客观核实的吸烟史开展研究，以阐明戒烟年龄和戒烟时间如何影响痴呆风险，以及这些效应是否与主动吸烟总年数存在交互作用。