新型铱配合物通过稳定 HIF1α保护视网膜脱离模型中光感受器

《Cell Death & Disease》：A novel HIF1α stabilizer prevents apoptosis and promotes a senescence-like phenotype in photoreceptor cells

　　

摘要

视网膜脱离（Retinal Detachment, RD）会扰乱神经感觉视网膜的氧气和营养供应，导致缺氧环境。如果未经治疗，这种缺氧状态可能会导致光感受器（Photoreceptors, PRs）的退化。缺氧诱导因子（Hypoxia-Inducible Factors, HIFs）是细胞适应缺氧状态的核心调节因子，能够在缺氧后维持细胞功能。我们假设通过药物手段稳定HIF1α可以保护光感受器免受缺氧引起的细胞死亡。为了验证这一假设，我们使用了类似小鼠锥细胞的661W细胞系来评估一种新型的环金属化铱（III）配合物——稳定剂1a，该化合物能够破坏von Hippel-Lindau（VHL）-HIF1α相互作用并减少HIF1α的降解。我们将稳定剂1a的效果与二甲基氧醛基甘氨酸（Dimethyloxalylglycine, DMOG）进行了比较，后者是一种已被广泛使用的、能够穿透细胞膜并抑制HIF脯氨酸羟化酶的抑制剂。结果显示，在正常氧环境和缺氧环境下，稳定剂1a都能增加HIF1α的积累，并显著降低由缺氧应力引发的细胞凋亡，这通过 caspase-3 表达量的减少和 Annexin V 标记的下降得到证实。此外，稳定剂1a还能降低线粒体和总活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）的水平，维持细胞内的 ATP 含量，并增加与线粒体自噬相关的标志物。另外，稳定剂1a还能诱导出一种可逆的类似衰老的细胞表型，表现为p16和p21蛋白水平的上升、细胞增殖减缓以及IL-6和c-Jun N端激酶（JNK）信号通路的激活。去除稳定剂1a后，p21的水平会恢复到基线水平，这支持了其可能是细胞应对压力的一种暂时性适应机制。进一步的体内实验证实了这些体外结果：稳定剂1a在视网膜脱离后减轻了光感受器的细胞凋亡，并增加了线粒体自噬的相关标志物。综上所述，这些发现表明，短期使用稳定剂1a稳定HIF1α与抑制细胞凋亡、减轻氧化应激以及诱导出一种暂时性的类似衰老的细胞表型有关。