口服粪菌胶囊联合免疫检查点抑制剂作为晚期恶性实体瘤一线维持治疗的I期剂量递增探索性研究

《Translational Oncology》：Fecal microbiota capsule transplantation plus immunotherapy as first-line maintenance therapy for patients with malignant solid tumors: A single-arm, dose-escalation, exploratory phase I study

　　

： 研究人员评估了口服粪便微生物群胶囊移植（fecal microbiota transplantation，FMT）联合免疫检查点抑制剂作为一线维持治疗用于恶性实体瘤患者的安全性、耐受性与初步疗效。该项前瞻性、单臂、开放标签、剂量递增的I期探索性试验纳入完成一线化免诱导治疗且获得疾病控制的晚期实体瘤患者。患者在抗PD-1（programmed cell death protein 1）维持治疗基础上序贯接受来源于单一健康供体的口服冻干粪菌胶囊，并按3+3设计进行剂量层级递增。安全性分析显示，FMT相关不良事件均为1–2级胃肠道反应，未发生≥3级FMT相关毒性或可传播感染，未观察到剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity，DLT）。疗效方面，中位随访36.9个月时，总体无进展生存（progression-free survival，PFS）达19.8个月，维持期无进展生存（PFSm）为11.7个月，疾病控制率（disease control rate，DCR）为91.7%。微生物组分析表明，FMT后肠道α多样性呈现“下降–反弹”轨迹，并伴随Blautia等有益菌属富集；剂量层级i+1在菌群植入效率与临床耐受性之间取得较优平衡，同时血清花生四烯酸（arachidonic acid）水平升高，提示其与CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫存在潜在代谢联系。该研究为将肠道微生物干预从后线挽救推进至一线维持提供了概念验证与安全性依据。

论文解读

研究背景与立项依据

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）联合化疗已成为多种晚期恶性实体瘤的一线标准治疗，但一线诱导后的维持治疗阶段仍面临疗效平台期。已有历史研究提示，胃癌、肺癌等瘤种在一线化免治疗后中位PFS多不足一年，且化疗与肿瘤进展造成的免疫抑制微环境会削弱长期获益。与此同时，肠道微生物组被证实可调控宿主抗肿瘤免疫：2021年《Science》两项研究在ICI耐药黑色素瘤中证明，来自应答者的粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）可重建菌群并恢复部分疗效。然而既往FMT研究多聚焦后线挽救，少有在前线维持场景中系统评估安全性与剂量响应。基于此，研究人员提出假设：在完成一线化免治疗并获控制的实体瘤患者中，于抗PD-1维持期联合口服粪菌胶囊，可能通过重塑肠道生态增强免疫监视、延长无进展生存。

研究设计与技术方法

该研究为单中心、前瞻性、单臂、开放标签、3+3剂量递增I期试验，样本队列来源于常州第二人民医院肿瘤科，共入组12例完成一线化免诱导且最佳疗效为部分缓解或疾病稳定的晚期实体瘤患者，瘤种涵盖肺癌、胃癌、食管癌、输尿管癌与宫颈癌。所有患者延续原抗PD-1方案，于首次维持给药后第2天起口服单一健康儿童供体来源的冻干粪菌胶囊，剂量由45粒逐级升至120粒。研究以安全性为主要终点，次要终点包括推荐II期剂量（recommended phase 2 dose，RP2D）、PFS与DCR。技术方法上，研究人员采用RECIST 1.1评价疗效；以16S rRNA测序与宏基因组学追踪菌群组成与α多样性；以主坐标分析（principal coordinate analysis，PCoA）计算绝对与相对植入指数（β1、β2）；并行血清代谢组学检测脂肪酸类代谢物，以及外周血T细胞亚群与细胞因子分析，从而把临床结局、菌群动态与免疫代谢通路关联起来。

研究结果

安全性

研究人员对12例患者进行全周期不良事件监测。结果显示，仅4例（33.3%）发生1–2级FMT相关毒性，表现为腹胀、腹泻与轻度腹痛，无≥3级FMT相关毒性，无传播性感染，也无DLT。免疫相关不良事件多延续自诱导期，个别皮疹经糖皮质激素与抗组胺处理后缓解。说明口服粪菌胶囊叠加抗PD-1维持不会带来额外高危风险。

临床疗效

中位随访36.9个月时，总体中位PFS为19.8个月，自FMT起始计算的维持期PFSm为11.7个月，DCR达91.7%（11/12），其中维持部分缓解6例、疾病稳定5例。由于队列仅纳入诱导治疗获益者，存在选择偏倚且无非随机对照，但该生存曲线仍优于历史同线数据，提示FMT可能贡献独立于诱导治疗拖尾效应的维持价值。

FMT后微生物组成

粪菌胶囊以厚壁菌门与拟杆菌门为主。患者肠道α多样性在移植后第10天短暂下降，第25天明显反弹，第50天回落但仍高于早期低点，呈现“下降–反弹”轨迹。Blautia与Faecalibacterium两类有益菌在基线耗竭，移植后显著扩增并于第25天达峰。剂量层面，i+1组（60粒/周期）取得最高β1与β2植入率，且食欲与腹胀症状改善更明显；更高剂量并未进一步提升植入，反而增加不适。这表明存在效应平台区，i+1具备作为RP2D的潜质。

代谢与免疫关联

血清代谢组显示，花生四烯酸随时间显著上升。该分子可与IFN-γ协同，促进CD8⁺ T细胞介导的免疫原性铁死亡（ferroptosis）。研究人员据此推测，FMT不仅提供菌群结构重塑，还通过脂肪酸代谢重编程增强细胞毒性T细胞功能，但该因果链尚待动物模型验证。

讨论与结论翻译

讨论部分指出，本研究首次将口服FMT定位为“一线维持”而非“后线挽救”，在化疗免疫损伤尚未完全恢复的背景下观察到菌群竞争适应期与关键菌属再定植。i+1剂量在植入效率、耐受性和症状改善间达到平衡；第25天多样性反弹提示未来可探索加强剂量时序。研究局限包括样本量小、单臂无对照、单供体设计及缺乏机制性动物实验。

结论部分翻译如下：综上，本研究首次证明，口服粪菌胶囊联合抗PD-1治疗作为一线化免完成后的维持策略具有良好安全性与值得关注的初步疗效。移植后菌群“先降后升”的动态轨迹反映了化疗后微生物修复过程；花生四烯酸等脂肪酸代谢物上调，可能通过协同CD8⁺ T细胞诱导铁死亡参与抗肿瘤效应。结果支持将肠道微生物干预从前线后移逻辑转向一线维持，并为后续多中心随机对照II/III期试验、动态生物标志物分层与机制研究提供了概念验证与方向。

论文解读已完成，接下来可以选择一个方向继续深化：

提炼本研究的评审意见与改进建议

设计II期随机对照试验方案框架

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