《Steroids》：Sex-specific associations of classical and 11-oxygenated androgens with body composition and metabolic markers in healthy young adults. The Fit Futures 3 study
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睾酮（T）在体成分和代谢调节中发挥核心作用，但其效应具有显著的性别特异性。在男性中，T与体质量指数（BMI）和脂肪质量（FM）呈负相关，与瘦质量（LM）呈正相关；较低的T水平与男性2型糖尿病（T2D）发病率呈负相关。相反，在女性中，高雄激素血症与内脏脂肪增加、
睾酮（T）在体成分和代谢调节中发挥核心作用，但其效应具有显著的性别特异性。在男性中，T与体质量指数（BMI）和脂肪质量（FM）呈负相关，与瘦质量（LM）呈正相关；较低的T水平与男性2型糖尿病（T2D）发病率呈负相关。相反，在女性中，高雄激素血症与内脏脂肪增加、胰岛素抵抗（IR）及T2D风险增加相关。多内分泌代谢性卵巢综合征（PMOS，原称PCOS）女性中，超生理水平的T导致内脏和腹部脂肪积累增加及IR。在高胰岛素血症与T产生之间形成恶性循环，进一步增加卵巢和肾上腺的T生成，并抑制性激素结合球蛋白（SHBG）产生，导致生物可利用T增加。虽然T的代谢作用已被广泛研究，但11-含氧雄激素（11-OxyA）的代谢作用了解较少。这些C19类固醇激素主要来源于肾上腺，由雄烯二酮（A4）和T衍生而来。肾上腺主要分泌11β-羟基雄烯二酮（11OHA4），由11β-羟化酶（CYP11B1）催化A4产生。外周组织中11β-羟基类固醇脱氢酶2（HSD11B2）将其转化为11-酮雄烯二酮（11KA4），随后经17β-羟基类固醇脱氢酶5型（AKR1C3）转化为活性11-酮睾酮（11KT）。最后，11KT可经HSD11B1转化为11β-羟基睾酮（11OHT）。值得注意的是，HSD11B1/2对A4和T衍生的雄激素均有亲和力，导致可逆性合成。此外，AKR1C3对酮基、羟基和经典雄激素具有亲和力并可相互转化，偏好酮基雄激素。11-OxyA的循环浓度呈现适度的性别差异，远小于T的差异。此外，11OHT和11OHA4在女性中随年龄增加而升高，而11KT和11KA4在男性中随年龄增加而降低。11-OxyA浓度不随月经周期阶段变化，但据报道在妊娠期间有所变化。最近一项研究显示，使用联合激素避孕药（CHC）的女性中11OHT、11KT和11KA4较低。11-OxyA与代谢健康的关系仍未完全明确。关于11-OxyA与BMI的相关性，已发表数据不一致，部分研究报告BMI与11-OxyA呈正相关，而其他研究报告无关联或仅部分11-OxyA有关联。最近一项研究还显示，肥胖女孩和PMOS患者的女儿与瘦对照组相比，11KT浓度升高。11-OxyA与IR的证据有限，主要来自富集代谢疾病（如严重IR或PMOS）的小型病例队列。最近一项关于严重IR的研究发现，脂肪营养不良患者中11OHA4、11KA4和11KT高出2-3倍，但胰岛素受体病患者与对照组相似。最近一项包括新诊断PMOS女性和年龄匹配对照的病例对照研究发现，11KT与IR稳态模型评估（HOMA-IR）呈中度相关。男性前瞻性数据表明，较高的11KT或11KA4先于T2D诊断，并可能改善风险预测模型。最后，体外和体内研究表明，胰岛素可刺激脂肪细胞中AKR1C3表达，导致包括11-OxyA在内的雄激素活化增强，这可能解释肥胖中酮基雄激素水平升高。活性与前体11-OxyA之间的比值可反映酶活性。然而，来自一般人群队列的数据，尤其是年轻成人中的数据，仍然匮乏。因此，尽管11-OxyA作为雄激素信号传导的生物学活性贡献者日益受到认可，但其与健康人群中体成分参数和代谢指标的关系尚未充分确立。特别是，11-OxyA是否反映睾酮观察到的性别特异性代谢模式，或与体成分参数和代谢指标呈现不同的关系，仍不清楚。本研究旨在大型年轻成人人群队列中，研究循环雄激素与体成分参数（BMI、FM和LM）及代谢指标（HOMA-IR、甘油三酯-葡萄糖指数TyG、甘油三酯TGs、低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比值LDL/HDL、载脂蛋白B/A1比值ApoB/ApoA1及血清胆固醇）之间的性别特异性关联，特别关注11-OxyA（11KT、11OHT、11KA4、11OHA4）。为探索胰岛素与11-OxyA代谢之间的相互作用，研究人员还评估了胰岛素与不同11-OxyA比值（11KT/11OHT、11KA4/11OHA4、11KT/11KA4、11KT+11OHT/11KA4）之间的关联，以反映外周组织中的酶活性。
研究背景方面，睾酮（T）在体成分和代谢调节中发挥核心作用，但其效应具有显著性别特异性。在男性中，T与体质量指数（BMI）和脂肪质量（FM）呈负相关，与瘦质量（LM）呈正相关；较低的T水平与男性2型糖尿病（T2D）发病率呈负相关。相反，在女性中，高雄激素血症与内脏脂肪增加、胰岛素抵抗（IR）及T2D风险增加相关。多内分泌代谢性卵巢综合征（PMOS，原称PCOS）女性中，超生理水平的T导致内脏和腹部脂肪积累增加及IR，形成高胰岛素血症与T产生之间的恶性循环。虽然T的代谢作用已被广泛研究，但11-含氧雄激素（11-OxyA）的代谢作用了解较少。11-OxyA是主要来源于肾上腺的C19类固醇激素，由雄烯二酮（A4）和T衍生而来。肾上腺主要分泌11β-羟基雄烯二酮（11OHA4），经11β-羟化酶（CYP11B1）催化A4产生；外周组织中11β-羟基类固醇脱氢酶2（HSD11B2）将其转化为11-酮雄烯二酮（11KA4），随后经17β-羟基类固醇脱氢酶5型（AKR1C3）转化为活性11-酮睾酮（11KT）；11KT可经HSD11B1转化为11β-羟基睾酮（11OHT）。11-OxyA与代谢健康的关系仍未完全明确，关于其与BMI的相关性数据不一致，与IR的证据有限且主要来自小型病例队列。来自一般人群队列的数据尤其年轻成人中的数据仍然匮乏。因此，研究人员旨在大型年轻成人人群队列中研究循环雄激素与体成分参数及代谢指标之间的性别特异性关联，特别关注11-OxyA。研究结论为：在健康年轻白种成人中，雄激素与体成分参数及代谢标志物和指标之间的关联在男性中比女性更为显著。总T与游离雄激素指标（FAI和11-OxyA）同体成分及代谢指标的关系不同。尽管未观察到11-OxyA与BMI之间的统计学显著相关性，但在两性中均发现某些11-OxyA与FM和LM存在关联。11KA4和11OHA4与TyG指数相关，但与HOMA-IR或其他脂质指标无关。血清胰岛素与11-OxyA的HSD11B2活性相关，以11KT/11OHT和11KA4/11OHA4比值衡量。这些结果提示11-OxyA与体成分和IR的关联较弱，在健康成人中临床意义有限。该研究的重要意义在于揭示了总睾酮与游离雄激素指标及11-OxyA在代谢关联上的差异性，并首次在大型人群队列中提示胰岛素可能通过HSD11B2活性影响11-OxyA代谢。
研究方法方面，本研究使用Fit Futures研究（FF）第三轮（FF3）的横断面数据，该研究为基于挪威北部Troms?和Balsfjord市镇的人群为基础纵向队列研究。FF3邀请既往调查的1154名参与者，705名（60%）参加。排除自我报告糖尿病诊断、HbA1c≥48 mmol/mol、肾上腺雄激素或代谢指标数据缺失、非空腹状态、妊娠或使用T补充剂者后，最终纳入619名参与者（285名男性，334名女性）。体成分通过双能X射线吸收法（DXA）测量FM和LM，BMI按体重（kg）除以身高（m）平方计算。空腹血样采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术定量11-OxyA、T和A4浓度，SHBG采用Cobas 6000分析仪检测，游离雄激素指数（FAI）按T/SHBG×100计算。代谢指标包括HOMA-IR、TyG、LDL/HDL、ApoB/ApoA1及血清胆固醇等。统计分析采用IBM SPSS 28.0.1.1，所有分析按性别分层，暴露变量经Z分数标准化，采用Pearson相关和参数线性回归评估关联，回归系数分别呈现粗模型和调整年龄、FM、LM及女性CHC使用的模型。
研究结果方面，第一，参与者特征：参与者年龄26-35岁，中位27岁。男性11-OxyA、T和FAI循环浓度较高，女性A4和SHBG较高。男性血糖、胰岛素和TGs较高，HOMA-IR和TyG指数较高；男性LDL和ApoB较高，女性HDL和ApoA1较高，LDL/HDL和ApoB/ApoA1比值男性较高，胆固醇水平两性相似。第二，雄激素与体成分的相关性：在男性中，T与FM和BMI呈负相关，FAI与FM和BMI呈正相关；11KT和11OHA4与FM呈正相关，11KT还与LM呈正相关。在女性中，FAI与FM、LM和BMI呈正相关，11KA4和11OHA4与LM呈正相关；T与体成分参数无相关性。两性中11-OxyA与BMI均无统计学显著相关性。第三，雄激素与代谢标志物的线性回归：在男性中，T与HOMA-IR和TyG呈负相关（粗分析），调整后与HOMA-IR的关联减弱且不再显著；两性中FAI与HOMA-IR和TyG呈正相关（粗分析和调整后均显著）；11-OxyA与HOMA-IR无显著关联，但男性中11KA4和11OHA4与TyG呈正相关（粗分析和调整后），11KT仅粗分析中与TyG正相关；女性中11OHA4与TyG正相关（粗分析和调整后），11KA4仅调整后正相关。第四，雄激素与脂质标志物：男性中T与所有脂质变量呈负相关（除胆固醇外调整后仍显著）；女性中A4与TGs正相关，T与LDL/HDL和ApoB/ApoA1负相关（仅调整后）；两性中FAI与所有脂质标志物正相关（除男性胆固醇外），调整后仅与TGs的关联仍显著；男性中11KA4和11OHA4与TGs正相关（粗分析和调整后），11KT仅粗分析中正相关；女性中11-OxyA与TGs无显著关联；两性中11-OxyA与LDL/HDL、ApoB/ApoA1或总胆固醇均无关联。第五，胰岛素与雄激素及比值的关系：粗分析中男性T与胰岛素负相关，女性A4与胰岛素正相关；两性中FAI与胰岛素正相关，调整后仅女性仍显著；男性中T/A4比值与胰岛素负相关；11-OxyA单独与胰岛素无关联；男性中11KT/11OHT比值与胰岛素正相关（粗分析和调整后），女性中仅调整后正相关；男性中11KA4/11OHA4比值与胰岛素正相关（调整后）；胰岛素与11KT/11KA4或11KT+11OHT/11KA4比值无关联。
讨论部分总结：本研究旨在探讨健康年轻人群中雄激素与体成分参数及代谢指标之间的潜在关联。尽管11-OxyA在两性中均与BMI无关联，但部分11-OxyA在男性中与FM和LM呈正相关，在女性中与LM呈正相关。相反，T在男性中与FM和BMI呈更强的负相关。与11-OxyA类似，FAI在两性中与体成分参数呈正相关，但在女性中关联更强。TyG指数和TGs也呈现相同对比发现，T呈负相关，而部分11-OxyA和FAI呈正相关。最后在男性中，胰岛素与T和T/A4比值呈负相关，而与11KT/11OHT和11KA4/11OHA4比值呈正相关。这些结果指出总睾酮与FAI及11-OxyA性质的对比。研究结果证实了先前关于男性T与FM和BMI负相关的发现；FAI与体成分正相关及FAI与IR指标和脂质变量的关联支持女性游离T水平升高与肥胖相关的观点。研究人员未发现11-OxyA与BMI的相关性，当前文献在此关联上不一致，差异可能源于人群差异。尽管如此，研究人员发现11-OxyA与男性LM和FM及女性LM之间存在一些正相关，部分与类似研究一致。将11-OxyA与IR联系起来的证据仍然有限，据研究人员所知此前无基于人群的研究探索这些关联。虽然在本大型人群队列中两性均未发现11-OxyA与HOMA-IR的关联，但几种11-OxyA与TyG指数存在关联，且在调整LM和FM后仍存在，表明所观察到的关联既不是由体成分介导，也不是由脂肪组织混杂。研究人员未发现其他探索TyG指数与11-OxyA关系的研究。支持11-OxyA与IR关联的是大型嵌套病例对照研究结果，即前瞻性男性T2D病例具有较高11-OxyA水平，且引入11KT或11KA4可改善风险预测模型。在两性中，FAI与体成分参数、IR指标、脂质变量和血清胰岛素呈正相关；在男性中，总T与相同变量呈负相关。这种二分法看似意外，但此前也有报道。SHBG与BMI的强负相关众所周知，归因于胰岛素抑制SHBG产生。尽管SHBG产生受游离性激素如T调节，但T也受下丘脑-垂体-性腺轴调节。很可能当SHBG降低、游离T随后升高时，总T被抑制以维持游离T稳态。因此，T和FAI与体成分参数的相反关联可能仅源于FAI的计算性质。在男性中，T通常与脂质标志物负相关，与FAI及大多数脂质以及11-OxyA与TG的正相关形成对比。在女性中，T和FAI与脂质标志物正相关，而11-OxyA无关联。此前仅少数较小研究探索此关联且仅在女性中，与本研究结果一致，均未发现11-OxyA与脂质之间的关联。体外和体内研究表明胰岛素刺激脂肪组织中AKR1C3表达，这是11-OxyA代谢中相互转化A4衍生和T衍生雄激素的核心酶。此外，AKR1C3活性与BMI相关，皮下组织中促进A4向T转化而大网膜组织中相反；AKR1C3表达随体重减轻而降低。如Storbeck和O'Reilly所提出，AKR1C3介导的雄激素转化可能刺激脂肪细胞脂肪生成和随后的脂肪酸溢出，导致进一步胰岛素释放，这与研究人员在男性中发现的11-OxyA与TGs正相关一致。尽管如此，本研究数据提示这些效应在人群水平较小，尽管在高雄激素血症人群（如先天性肾上腺增生或PMOS女性）中效应可能更显著。总T与FAI及11-OxyA之间的对比发现也部分体现在与血清胰岛素的关联中。T和T/A4比值与胰岛素负相关，而FAI、11KT/11OHT和11KA4/11OHA4比值与胰岛素正相关。在男性中调整LM和FM后，胰岛素与T、FAI和T/A4比值的关联不再显著，表明这些关联可由体成分解释。因此，尽管先前研究表明胰岛素刺激AKR1C3活性，研究人员未发现胰岛素与AKR1C3依赖性比值11KT/11KA4和11KT+11OHT/11KA4之间的关联。相反，胰岛素与11KT/11OHT和11KA4/11OHA4之间的正相关（调整FM和LM后仍存在）可能提示胰岛素增加HSD11B2活性。T和11-OxyA作用于同一雄激素受体且在细胞研究中效力相似，但即使调整FM和LM后仍与IR状况呈不同关联，这看似矛盾。然而，11-OxyA和FAI与所探索的标志物关联相似。目前认为11-OxyA不与SHBG结合，因此游离雄激素似乎与体成分参数和代谢标志物呈相似关联。本研究主要优势在于使用大型健康年轻成人人群样本，样本几乎为同质性白种成人；其次，11-OxyA采用LC-MS/MS技术测量，注意避免分析陷阱；第三，使用详尽自我报告数据和DXA测量提供参与者健康深入见解和避孕使用详细信息；最后，纳入多种代谢标志物和IR相关指数提供健康年轻成人中其与11-OxyA关联的详细见解。然而，应考虑若干局限性：第一，本研究仅使用横断面数据，因此不能推断因果关系；第二，研究人员进行了多重比较，可能产生虚假发现；第三，11-OxyA尚无外部质量评估程序评估准确性、精密度和实验室间一致性，限制了结果跨实验室可比性；此外，未获得测量的游离T，计算的FAI未考虑SHBG浓度或其他结合蛋白结合能力的变化；最后，由于不同种族和年龄组代表性有限，这些数据可能不适用于其他人群。
