《American Journal of Hematology》：Distinct Consequences of BCOR and BCORL1 Mutations in Myeloid Neoplasms and Bone Marrow Failure
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BCOR与BCORL1（BCOR/L1）突变在髓系肿瘤（MN）和骨髓衰竭综合征（BMF）中均可观察到，但其临床意义可能不同。研究人员分析了11 340例患者，鉴定出418例BCOR/L1突变患者，重点探讨MN与BMF之间的差异。与MN相比，BMF与较年轻年龄、
BCOR与BCORL1（BCOR/L1）突变在髓系肿瘤（MN）和骨髓衰竭综合征（BMF）中均可观察到，但其临床意义可能不同。研究人员分析了11 340例患者，鉴定出418例BCOR/L1突变患者，重点探讨MN与BMF之间的差异。与MN相比，BMF与较年轻年龄、正常核型频率较高、错义突变比例较大以及变异等位基因频率（VAF）显著较低相关。研究人员进一步比较了BCOR/L1突变病例与野生型病例。在MN中，BCOR/L1突变与较大年龄、较差生存率及较高数量的共突变相关；而在BMF中，其与阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）克隆的较高患病率相关。单细胞DNA测序（scDNA-seq）及基于VAF的分析表明，BCOR/L1突变在MN中通常为次要事件，而在BMF中为主要事件。纵向测序显示，BCOR/L1突变克隆常随时间缩小或消失，即使在疾病进展时亦然，提示BCOR/L1突变本身的克隆适应性有限；相反，疾病进展与突变负荷增加相关，尤其是RUNX1突变。在预后方面，BCOR/L1突变在MN中与较差生存率相关，而在BMF中与预后无关，并倾向于与免疫抑制治疗（IST）的良好反应相关。RNA测序分析显示BMF中BCOR/L1表达降低，且BCOR敲除与HLA I类分子表达降低相关。研究结果表明，BCOR/L1突变在MN中为次要事件，共突变可能影响疾病进展和预后；而在BMF中，其似乎为独立于向MN进展而获得的祖先事件，可能通过免疫豁免相关机制发挥作用。
研究背景：BCOR与BCORL1（BCOR/L1）基因作为表观遗传调控因子及多梳抑制复合物1.1（PRC1.1）的组分，在急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）中突变率约为5%和1%，并被欧洲白血病网2022（ELN2022）指南归类为AML的不良风险因素。然而，BCOR/L1突变在再生障碍性贫血（AA）中检出率约10%，显著高于年龄相关克隆性造血预期频率，且与免疫抑制治疗（IST）良好反应及向髓系肿瘤（MN）进展风险降低相关。相同的BCOR/L1突变在MN与骨髓衰竭（BMF）中呈现截然不同的临床意义，其生物学机制尚不明确。研究人员开展了迄今最大规模的BCOR/L1突变跨血液疾病分析，旨在阐明其遗传学特征、临床特点及疾病特异性作用。研究结论：在BMF中，BCOR/L1突变可能致病性较低，可发生于女性且不伴AML中所见的遗传背景，导致低克隆负荷并常因被正常细胞或其他突变克隆竞争淘汰而消失；其他机制如"免疫豁免"可能驱动BCOR/L1在BMF中作为独立打击发生克隆扩增。该研究揭示了相同基因突变在不同疾病背景下经克隆层级和共突变网络决定其差异化临床行为的重要意义。主要技术方法：研究纳入CCF、慕尼黑白血病实验室（MLL）、圣犹大儿童研究医院及公开数据集共11 340例患者（含AML、MDS、MDS/MPN、MPN、CHIP/CCUS、AA、PNH），采用全外显子或靶向测序进行突变分析，单细胞DNA测序（scDNA-seq）结合SCITE/BSCITE推断克隆层级，纵向NGS分析克隆动态，RNA测序结合CIBERSORTx校正细胞组成进行表达分析，Beat AML数据集用于药物敏感性分析。研究结果：3.1 研究队列——纳入11 340例患者，BCOR突变率3.5%、BCORL1突变率1.3%，另纳入116例健康对照进行bulk RNA测序。3.2 BCOR/L1在血液疾病中的突变与表达分析——BCOR/L1突变散在分布于基因全长，男性突变频率显著高于女性（4.0% vs 3.4%，p=0.036）；BCOR/L1突变在核心结合因子AML（CBF-AML）、t(15;17)及KMT2A重排患者中显著少见；多因素分析显示U2AF1、DNMT3A、PTPN11、WT1及RUNX1与BCOR/L1突变显著相关；BCOR/L1突变AML对PARP抑制剂XAV-939、RAF265及克唑替尼敏感性较高；BMF中BCOR/L1表达较健康对照降低，PNH克隆中表达低于非PNH克隆。3.3 BCOR/L1突变MN与BMF突变图谱比较——BMF较MN呈现更高错义+框内突变频率趋势（p=0.062）及显著更低的VAF（p<0.0001）；MN中BCOR/L1突变患者多见于≥71岁，BMF中多见于31–40岁；MN中93%伴额外突变（前三位为RUNX1、DNMT3A、ASXL1），BMF中53%伴额外突变（前三位为DNMT3A、PIGA、ASXL1）。3.4 BCOR/L1突变MN与BMF临床结局比较——AML中BCOR突变与较短总生存（OS）相关，HR-cMN中BCOR突变在单因素和多因素分析中均与较短OS相关；BCOR/L1突变BMF中，年龄≥44岁和DNMT3A突变与较短OS相关，PNH和PIGA突变预示显著较长OS，BCOR/L1突变与OS和PFS均无关；BMF中BCOR/L1突变与PNH克隆存在显著相关（p<0.001），并呈IST良好反应趋势（p=0.150）。3.5 MN与BMF表达分析——BMF中BCOR/L1表达较健康对照和MN显著降低；BCOR敲除细胞中HLA I类基因表达降低、VSIR升高；通路水平比较显示BMF中MHC II类抗原呈递等激活相关通路增强较MN更显著。3.6 基于scDNA-seq的克隆架构比较——基于VAF分析，MN中60例（16%）为主要事件、226例（59.5%）为次要事件，BMF中22例（58%）为主要事件、9例（24%）为次要事件，BMF中主要BCOR/L1突变显著更常见（p<0.0001）；scDNA-seq证实AML中BCOR/L1突变均为次要事件呈线性克隆演化，AA中可见BCOR/L1为主要事件或克隆发生早期获得。3.7 BCOR/L1突变克隆的纵向动态——64例患者接受纵向NGS分析，难治性MN中42%患者BCOR/L1突变克隆缩小或消失；3例BMF进展至MN中1例进展时BCOR/L1克隆消失，非进展病例中55%亦见克隆消失或减少；进展时患者平均获得1.8个新突变包括RUNX1突变，提示疾病进展与额外突变获得而非BCOR/L1突变本身相关。讨论部分总结：研究人员通过最大规模BCOR/L1突变跨疾病分析，结合VAF分析和scDNA-seq证实BCOR/L1突变在MN中为次要事件、在BMF中为主要或早期克隆事件；纵向分析显示约半数病例BCOR/L1突变克隆缩小或消失，即使在疾病进展时亦然，提示MN中克隆内选择和亚克隆竞争不利于BCOR/L1突变作为最终演化路径；MN中RUNX1为最常见共突变，BCOR/L1突变AML和HR-cMN中KDM6A和EZH2共突变与不良预后相关；BMF中BCOR/L1突变与IST良好反应趋势相关且不增加MN进展、OS和PFS风险；BCOR敲除细胞中HLA I类表达降低和VSIR升高提示免疫豁免机制可能参与BMF中BCOR/L1克隆扩增，但原代患者bulk RNA测序未重复该发现。研究结论翻译：在这项利用多种技术的大型研究中，研究人员表明在BMF中BCOR/L1突变可能致病性较低，因其危害性较小；这些突变可发生于女性且不伴AML中所见的遗传背景；因此导致低克隆负荷并常因被正常细胞或其他突变克隆竞争淘汰而消失；这些观察确实提示其他机制如果"免疫豁免"可导致BCOR/L1在BMF中作为独立打击发生克隆扩增。
