摘要
背景
复发性妊娠丢失（RPL）是一种临床上复杂的生殖障碍，涉及母体-胎儿间通讯的受损和免疫失衡。近日，昼夜节律紊乱在生殖失败中的研究受到了关注，但其诊断意义及其与RPL中免疫失调的可能关联尚未得到充分证实。
方法
本研究使用GSE165004作为发现队列，GSE26787作为独立的小型队列进行初步评估。从GeneCards中收集了与昼夜节律相关的基因。通过差异表达分析、加权基因共表达网络分析和基于ssGSEA的昼夜节律评分来识别与RPL相关的昼夜转录变化。候选基因进一步通过蛋白质-蛋白质相互作用分析、功能富集、接收者操作特征曲线分析、诺模图构建、免疫浸润评估、分子亚型鉴定和ceRNA调控网络预测等进行评估。结果
RPL样本的昼夜节律相关基因评分显著低于对照组样本，表明昼夜节律相关的转录活性降低。确定了三个基因GJA1、UCP2和GSN作为RPL的候选诊断生物标志物。在发现队列中，GJA1、UCP2和GSN的AUC值分别为0.80、0.77和0.81。在独立的小型队列中进一步评估了它们的诊断性能，AUC值分别为0.72、0.80和0.92。GSN在独立队列中显示出与RPL样本相比的显著表达差异，而GJA1和UCP2未达到统计学显著性。免疫浸润分析显示成纤维细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、Treg细胞、T辅助细胞和干扰素相关信号的变化。基于这三个生物标志物的共识聚类将RPL样本分为两个具有不同免疫基质特征、凝血相关活性和代谢特征的分子亚型。ceRNA网络包含3个诊断mRNA、43个预测miRNA和61个上游lncRNA。
结论
GJA1、UCP2和GSN可能代表了与昼夜节律相关的RPL候选生物标志物。它们的表达模式可能反映了昼夜节律-免疫异常和分子异质性。这些发现为理解RPL的发病机制提供了基于昼夜节律的视角，并为未来的诊断和机制验证指出了候选分子。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
数据可用性声明
本研究中的数据和材料可应要求从相应作者处获取。
