《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：Implementation of Pharmacogenomics in Pediatric-Focused Institutions Within the Pharmacogenomics Global Research Network
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药物基因组学（PGx）是利用个体遗传信息预测其对特定药物反应（尤其是疗效和潜在药物不良反应（ADRs））的领域。尽管PGx的基础奠定于20世纪50年代，但随着2005年荷兰药物遗传学工作组（DPWG）和2009年临床药物遗传学实施联盟（CPIC）的建立，该领域
药物基因组学（PGx）是利用个体遗传信息预测其对特定药物反应（尤其是疗效和潜在药物不良反应（ADRs））的领域。尽管PGx的基础奠定于20世纪50年代，但随着2005年荷兰药物遗传学工作组（DPWG）和2009年临床药物遗传学实施联盟（CPIC）的建立，该领域取得了重大进展。这些联盟通过提供易于获取且定期更新的循证指南，在推动PGx融入临床实践方面发挥了关键作用。成人实施研究表明，PGx可通过提高药物疗效和降低毒性风险来改善药物治疗效果。鉴于可操作的PGx变异存在于90%以上的成人和儿童中，这一点尤为重要。此外，考虑到儿童剩余寿命更长，最大限度地减少药物相关不良后果在儿科中尤为重要，预防ADRs在儿科中尤为关键。例如，暴露于氨基糖苷类药物及随后的耳毒性可能是不可逆的。PGx检测有助于识别高风险基因-药物相互作用，并为临床医生提供替代治疗选择，可通过密切监测或为这些患者选择更安全的替代方案来实现。在整个儿童期并延续至成年期利用PGx结果的策略是儿科聚焦PGx实施面临的一项独特挑战。自2001年起，少数儿科健康机构开始实施PGx。尽管PGx有望为儿科人群提供个性化治疗，但其更广泛地融入临床实践的进程一直缓慢。该人群面临的障碍与成人相似，包括需要教育、临床医生对在实践中使用PGx结果的能力信心不足、缺乏电子健康记录（EHR）基础设施来存储和利用PGx数据，以及对检测成本和支付方覆盖的担忧。此外，其他障碍包括可可靠检测的基因和变异数量有限、PGx数据可能仅解释药物反应变异性中的一个因素，以及专门针对儿童的研究稀缺。识别儿科聚焦机构、成人聚焦机构和服务全年龄段机构之间的实施异同，可能有助于支持PGx在儿科患者群体中更广泛的实施。儿童在不同发育阶段具有独特的药代动力学和药效学特征，导致其对药物的反应与成人不同。成人人群的研究结果可能无法直接适用于依赖其发育阶段的儿童。这凸显了在该患者群体中实施PGx的额外挑战。将个体发育变化与遗传变异和成熟度相结合，可使儿科药物给药更安全、更精准。鉴于临床证据的可及性，确定在儿科患者中实施的基因-药物对可能具有挑战性。儿科PGx实施的最佳证据来自TPMT和NUDT15，这两个基因编码代谢硫嘌呤类药物的酶，用于治疗急性淋巴细胞白血病患儿。为中间代谢者和慢代谢者调整剂量可显著减少因严重ADRs导致的不耐受，而不降低疗效。许多儿科医院实施这两个基因的检测，因为某些儿科癌症临床试验要求入组患者进行检测；然而，在这些基因之外，儿科PGx实施仍存在差距。药物基因组学全球研究网络（PGRN）实施工作组于2023年9月成立，旨在应对PGx实施中的共同挑战。该工作组旨在分享和传播有关实施优先级、策略、指标以及与在临床护理中使用PGx信息相关的健康结局的信息，最终促进PGx检测的全球采用。2024年，PGRN实施工作组分发了一项实施实践调查，以评估正在规划或已经实施PGx的卫生系统的特征。该调查收集了九个领域的信息，包括项目基础设施、实施工作、PGx检测和EHR整合。本文描述了评估PGRN成员机构中PGx实施不同方面的调查结果，重点介绍了儿科和成人人群中PGx检测策略的异同。研究人员的意图是，其他希望在儿科患者中实施PGx的机构可以将其作为参考，了解其他机构的做法。
**研究背景**：药物基因组学（PGx）利用个体遗传信息预测药物反应，可提高疗效并降低药物不良反应（ADRs）风险。儿童因剩余寿命长、ADRs后果可能不可逆（如氨基糖苷类耳毒性），预防药物不良后果尤为重要。然而，儿科PGx临床实施进展缓慢，面临教育不足、临床医生信心缺乏、电子健康记录（EHR）基础设施缺失、检测成本与支付覆盖担忧、可检测基因变异有限、儿童特异性研究稀缺等障碍。儿童不同发育阶段具有独特药代动力学和药效学特征，成人研究结果不能直接适用于儿童。2001年起少数儿科机构开始实施PGx，但缺乏大规模调查描述儿科聚焦机构的实施情况。药物基因组学全球研究网络（PGRN）实施工作组于2023年9月成立，旨在应对PGx实施中的共同挑战。本研究旨在详细描述全球儿科聚焦机构在临床实践中实施PGx的情况，比较儿科聚焦、成人聚焦和服务全年龄段机构之间的异同，为有意实施或扩展PGx服务的儿科机构提供路线图。
**研究方法**：2024年8月，向PGRN活跃成员分发调查问卷，覆盖九个领域：卫生系统特征、PGx项目基础设施、PGx检测、接受基因检测的患者人群、PGx整合入EHR、临床PGx服务、资金与计费、伦理考量及教育努力。调查通过REDCap设计并以电子邮件分发至代表124个卫生系统的活跃PGRN成员。共49个机构完成调查（参与率39.5%），其中43个已实施PGx服务（实施期或维持期），包括12个儿科聚焦、21个服务全年龄段和10个成人聚焦机构。采用描述性统计比较组间差异，Mann-Whitney检验用于组间比较，GraphPad Prism v10.3.1用于分析。
**研究结果**：
**卫生系统特征**：43个已实施机构中大多数来自北美（79%）且为非营利机构（81%）。儿科机构均为非营利性。儿科机构实施PGx时间长于成人聚焦机构（项目中位年龄6.5年[IQR：4–9.5] vs. 2.5年[IQR：2–5.25]，P=0.05），10个（83%）儿科聚焦机构处于维持期，而成人聚焦机构为4个（40%）。儿科聚焦机构更多使用保险计费（75%）compared to 成人聚焦机构（50%），现金支付在儿科设置中也更常见（42% vs. 10%）。
**PGx检测**：机构报告检测41个不同基因。服务儿科患者的机构（儿科聚焦和全年龄段）检测最多的10个基因包括CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A5、NUDT15、TPMT、VKORC1、DPYD、SLCO1B1和CYP2B6。所有12个儿科聚焦机构均提供CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A5、NUDT15和TPMT的PGx检测，VKORC1、DPYD、SLCO1B1和CYP2B6在75–92%的儿科聚焦机构中检测。12个儿科聚焦机构中，5个使用机构内部测序（全基因组、全外显子组或靶向测序），3个使用外部实验室测序。
**接受基因检测的患者人群**：儿科聚焦机构中，精神科（83%）和血液/肿瘤科（67%）是实施PGx最多的专科。成人机构主要在血液/肿瘤科（77%）和心脏科（71%）实施。儿科血液/肿瘤科最重要的检测基因（TPMT/NUDT15）和精神和科最重要的检测基因（CYP2D6/CYP2C19）在100%儿科机构中检测。然而，影响舍曲林（儿科常用精神药物）的CYP2B6并未在所有儿科聚焦机构中实施。尽管CYP3A5在100%儿科聚焦机构中检测，仅42%报告在实体器官移植中实施PGx。
**PGx整合入EHR**：大多数儿科聚焦机构具有PGx的临床决策支持（CDS），50%的儿科聚焦机构表示自行构建内部CDS，25%使用外部或第三方软件提供CDS。少数儿科聚焦机构使用医嘱套餐整合CDS（22%），主动CDS是最常用的CDS形式（89%）。12个儿科聚焦机构中6个报告对任何基因-药物对使用检测前提醒，9个使用检测后提醒。超过30%的儿科聚焦机构报告对TPMT/NUDT15和硫嘌呤类药物使用检测前提醒，而全年龄段机构<5%。但各组提供TPMT/NUDT15和硫嘌呤类药物检测后提醒的比例相似（50–67%）。儿科聚焦和全年龄段机构更多通过EHR实验室结果向临床医生返回PGx结果，而成人聚焦机构最常通过EHR药师咨询记录返回结果。PGx结果最常通过患者门户返回给患者，无论机构治疗人群年龄。
**伦理考量**：服务儿科和服务成人的卫生系统在PGx检测前知情同意和生物样本库工作流程方面相似，52–60%的机构在PGx检测前获取知情同意。大多数机构无论服务人群如何，在获得必要伦理批准后复用PGx结果收集额外数据。
**PGx项目基础设施**：儿科聚焦机构中位有4名（范围0–18）受薪和4.5名（范围0–23）无偿全职员工参与PGx实施。这些数字与治疗成人和全年龄段机构相似，中位有5名（范围0–35）受薪和4名（范围0–93）无偿全职员工参与。
**临床PGx服务**：儿科聚焦机构的PGx项目管理分布于多个部门/科室，而成人机构最可能由精准医学项目管理。
**项目资金**：12个（83%）儿科聚焦机构报告使用内部资金支持项目，与31个（81%）治疗成人机构报告内部资金相似。5个（42%）儿科聚焦机构和12个（39%）成人聚焦及全年龄段机构报告外部资金（如拨款）。
**教育**：所有12个儿科聚焦机构主要通过内部创建的非继续教育正式演示（如大查房、网络研讨会、病例讨论会）向处方临床医生提供教育，受访者认为这是教育处方临床医生最成功的方法。12个儿科聚焦机构中8个向非处方临床医生提供教育，主要为药学学生、药学住院医师、遗传咨询师和护士。提供教育的挑战相当，主要是缺乏时间和人员过劳。儿科聚焦与成人聚焦机构之间最大的教育差异在于患者教育，治疗儿科患者的机构提供更多患者教育。12个儿科聚焦机构中11个提供患者教育，包括咨询（8个）、宣传册（6个）、个性化报告（5个）和实验室报告（5个）。10个成人聚焦机构中6个提供患者教育和咨询，3个提供个性化报告，1个使用实验室报告。21个全年龄段机构中16个提供患者教育，咨询是最常见方式（14个），辅以宣传册（11个）、实验室报告（9个）和个性化报告（4个）。视频用于患者教育：1个成人聚焦、5个全年龄段和4个儿科聚焦机构。
**讨论部分**：本研究提供了PGRN组内儿科聚焦机构PGx实施实践的见解。数据表明儿科聚焦机构之间存在许多相似之处，包括主要在非营利机构实施、最常检测的基因、利用PGx的专科、将PGx结果整合入EHR、知情同意实践以及受薪和无偿员工数量。新的儿科PGx实施若要与本调查中最常见实践保持一致，应至少检测所有12个儿科聚焦机构检测的六个基因：CYP2C19、TPMT、CYP2D6、CYP2C9、NUDT15和CYP3A5，可能采用靶向基因分型 panel。这六个基因均被纳入FDA标签，具有基于代谢者表型的剂量调整建议，但大多数并非给药前强制检测。影响具有PGx检测监管要求药物的基因（如HLA-B*57:01）并未在所有儿科机构中实施。新的实施可考虑针对特定患者人群如血液/肿瘤科和精神科，尽管任何有临床倡导者的专科都可能是良好起点。儿科最常实施的基因影响抗抑郁药（CYP2D6、CYP2C19）、免疫抑制剂和抗肿瘤药（TPMT、NUDT15、CYP3A5）及止痛药（CYP2D6、CYP2C9），与血液/肿瘤科和精神科使用的药物高度吻合。在肿瘤科，处方硫嘌呤前检测TPMT和NUDT15是常规做法，因为儿科患者常根据推荐检测的临床试验进行治疗。尽管仅42%儿科聚焦机构报告在移植专科实施PGx，100%机构检测CYP3A5，可能反映多基因panel包含用于潜在未来使用而非即时使用的基因。在儿童和青少年精神科，PGx检测一直存在争议，但研究人员发现75%治疗儿科患者的机构在精神科实施PGx。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是儿科患者处方中最常受PGx影响的药物之一。儿科精神药物PGx关联研究不如成人多，但许多在成人数据中重复了关联，临床医生对基于PGx的建议持接受态度。尽管存在临床争议，儿科聚焦机构可考虑针对该患者人群实施PGx。新的儿科PGx实施项目还应考虑将结果整合入EHR并具有主动CDS。应仔细考虑哪些基因-药物对触发检测前提醒，这可能与成人机构选择不同。研究人员发现较高比例儿科聚焦机构对TPMT和NUDT15使用检测前提醒，而成人聚焦和全年龄段机构对这些基因使用检测前提醒较少。新实施的其他考量包括建立复用PGx结果用于研究的机制、向机构申请内部资金支持项目、考虑患者和临床医生教育。机构和员工及检测设备（如使用内部检测）的资金支持在儿科PGx实施项目中常见，因为大多数项目不受拨款资助。项目通常需要多名受薪和无偿人员运行。许多PGx实施项目的成功归因于PGx教育。数据显示几乎所有儿科聚焦机构提供患者教育，所有机构提供某种形式的提供者教育。本研究纳入的机构为医疗专业人员创建了自己的教育材料，发现不提供继续教育学分的方法（包括网络研讨会、大查房和病例讨论会）最成功，与先前报告一致。儿科聚焦机构比成人机构更注重患者教育。一些儿科聚焦机构在网站上提供患者教育。考虑实施PGx的儿科聚焦机构应考虑向临床医生和家庭提供教育的策略。有若干儿科PGx信息资源可帮助教育患者和临床医生，包括ClinPGx的儿科注释仪表板，提供广泛信息和各种儿科聚焦注释的访问。用户可找到额外的基因-药物对以及PGx指南注释、药物标签注释、变异注释、临床注释和来自发表文献的注释。尽管这些资源突出了许多基因-药物对在儿科人群中的可用证据，但在临床实践中应用证据的决定需要实施机构仔细考虑。本研究存在一些局限性：调查旨在生成描述性和探索性数据，而非比较治疗不同年龄组的机构；调查仅分发给在卫生系统工作的PGRN成员，实施PGx但无PGRN成员的卫生系统被排除；调查对成员为可选完成，并非每个在实施PGx的卫生系统工作的个人都完成了调查；未完成调查的可能原因包括调查长度和仅提供英文版本；PGx项目开发成本无法从调查中确定且超出范围；调查仅限于卫生系统资助PGx项目和计费PGx服务的方法；项目实施的深度和人员参与可能受机构规模影响；未收集卫生系统规模信息；成人聚焦和全年龄段医院通常较大，可能解释该组参与项目的人员范围较大，但成人聚焦和全年龄段医院与儿科系统之间的中位人员数相似；最后，服务成人和儿科的卫生系统根据项目整体实施情况提交答案，未收集单一机构成人和儿科方面的实施差异。本文意图为尚未建立此类项目或寻求扩展PGx服务的机构提供实施儿科PGx的指导。研究人员提供了涵盖9个领域的详细信息，包括卫生系统特征、项目基础设施、PGx检测、患者人群、EHR整合、临床PGx服务、资金来源、伦理考量和教育努力。在儿科聚焦机构启动和扩展PGx实施需要与成人聚焦机构大部分相同的基础设施。儿科聚焦机构可考虑关于检测基因、患者和家庭教育以及长期研究机会的额外考量。本调查结果可作为儿科聚焦PGx实施的路线图。
**研究结论翻译**：药物基因组学全球研究网络内儿科聚焦机构的调查结果表明，儿科聚焦机构在PGx实施方面与成人聚焦机构存在许多相似之处，包括主要在非营利机构实施、最常检测的基因、利用PGx的专科、EHR整合、知情同意实践以及人员配置。所有12个儿科聚焦机构均提供CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A5、NUDT15和TPMT的检测。精神科和血液/肿瘤科是儿科聚焦机构最常报告实施PGx的专科。大多数机构将临床决策支持纳入EHR，无论年龄组聚焦如何，参与项目的受薪员工数量相似。所有儿科聚焦机构均为非营利性，且常从内部来源获得项目资金。较高比例的儿科聚焦机构提供患者教育（92%）compared to 成人聚焦机构（60%）和服务全年龄段机构（76%）。有兴趣实施或扩展PGx服务的儿科聚焦机构将遇到与成人机构许多相同的机遇和考量。本调查结果突出了儿科聚焦PGx实施的额外独特考量，可作为有兴趣实施或扩展PGx服务的儿科机构的路线图。
