《Pharmacological Research》：CYP-mediated drug metabolism from fetal life to adulthood
编辑推荐：
细胞色素P450（CYP）酶代谢贯穿整个生命周期中约80%的临床用药。尽管CYP酶已根据其肝脏蛋白表达的发育模式被划分为不同的个体发育类别，但协调发育事件并调控控制CYP基因表达的核受体的激素之作用仍知之甚少。此外，由于大多数CYP酶在胎儿肝脏中表达和活性较低
细胞色素P450（CYP）酶代谢贯穿整个生命周期中约80%的临床用药。尽管CYP酶已根据其肝脏蛋白表达的发育模式被划分为不同的个体发育类别，但协调发育事件并调控控制CYP基因表达的核受体的激素之作用仍知之甚少。此外，由于大多数CYP酶在胎儿肝脏中表达和活性较低，胎儿CYP介导的药物代谢在很大程度上依赖于母体肝脏和胎盘中的CYP活性。然而，CYP活性在整个妊娠期间以同工酶特异性方式发生变化，有研究提出妊娠相关激素（PRH）的浓度可能是这些变化的原因。此外，对于母体肝脏、胎盘和胎儿肝脏是否对PRH做出不同响应、从而以组织特异性方式改变妊娠期CYP活性，目前了解有限。本综述将描述肝脏中CYP酶表达和活性的发育变化以及促成这些变化的不同调控机制。将讨论关于妊娠期间母体-胎盘-胎儿各腔室中CYP酶表达和活性变化的现有知识，以及PRH对CYP酶表达和活性的影响。
研究背景：细胞色素P450（CYP）酶是代谢约80%临床药物的含血红素单加氧酶超家族，其中CYP1、CYP2和CYP3家族成员参与绝大多数药物的氧化代谢。CYP酶的表达和活性在发育阶段呈现显著变化，影响药物治疗结局和用药安全。尽管研究人员已根据肝脏蛋白表达发育模式将CYP酶分为三类（Class 1：胎儿期高表达、出生后下降，如CYP3A7；Class 2：妊娠期稳定、出生后逐渐升高，如CYP2B6和CYP2C19；Class 3：胎儿期低表达、出生后迅速升高至成人水平，如CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4和CYP2C8），但协调发育事件并调控CYP转录因子的激素作用仍不清楚。此外，胎儿肝脏中大多数CYP酶表达和活性较低，胎儿CYP介导的药物代谢很大程度上依赖母体肝脏和胎盘的CYP活性；而CYP活性在妊娠期间以同工酶特异性方式变化，妊娠相关激素（PRH）被认为通过激活多种核受体介导这些变化，但母体肝脏、胎盘和胎儿肝脏对PRH的响应是否存在组织特异性差异尚不明确。因此，研究人员系统综述了CYP酶从胎儿期到成年期的发育变化、妊娠期间母体-胎盘-胎儿各腔室中CYP表达和活性的改变及其激素调控机制。论文发表于《Pharmacological Research》。
关键技术方法（≤250字）：本综述基于临床和临床前证据进行系统整合。临床数据来源包括孕妇群体中以CYP同工酶特异性探针底物开展的观察性药代动力学研究，以及来自人肝组织样本（尸体供肝、活检样本）的CYP mRNA、蛋白表达和活性测定数据。临床前数据来源包括大鼠、小鼠、人源化小鼠、豚鼠、非人灵长类（如狒狒和食蟹猴）及绵羊等动物模型的肝微粒体、肝S9组分和原代肝细胞研究。此外，研究人员分析了原代人肝细胞中PRH（雌二醇、孕酮、皮质醇及其混合物）对CYP表达和活性的体外调控数据，并引用了已发表的生理药代动力学（PBPK）模型数据。
研究结果：（1）CYP酶从胎儿期到成年期的发育变化：Class 1酶CYP3A7在胎儿肝脏中高表达，占胎儿肝脏总CYP含量的50%及CYP3A含量的87-100%，出生后第一个月内表达和活性下降，与CYP3A4表达逐渐升高相伴随，该转变与DNA甲基化调控相关。Class 2酶CYP2B6和CYP2C19在妊娠期蛋白表达稳定，CYP2C19出生时无变化，随后在出生后前5个月近线性增加至成人水平的50-75%，10岁后达到成人水平。Class 3酶在胎儿期低表达、出生后升高：CYP1A2在胎儿肝脏未检测到蛋白表达，出生后8-28天不超过成人值的3%，1-3个月达50%，约1-3岁成熟；CYP2C9在妊娠早期约为成人水平的1-2%，妊娠晚期升至约30%，出生后0-5个月快速升高；CYP2D6在胎儿肝脏约为成人蛋白水平的5%、活性约1%，出生后7天内升高，28天至5岁约达成人蛋白水平的50%；CYP3A4在胎儿肝脏活性低于成人值的10%，出生后1-3个月达30-40%，1岁后达到成人水平。这些发育变化提示幼儿期需进行年龄特异性剂量调整。（2）CYP酶的转录因子调控：CAR和PXR是药物代谢的核心转录调控因子，HNF4α通过调控CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4的mRNA表达并与PXR/CAR在CYP启动子区域相互作用发挥关键作用；胎儿肝脏中VDR、PXR和CAR的mRNA表达低于成人肝脏。（3）皮质醇对CYP酶的发育调控：胎儿血浆皮质醇浓度在妊娠约30周开始升高，GR通过结合CYP基因启动子区的GRE或通过调控CAR、PXR和HNF4α的转录发挥直接和间接调控作用；GR的可变剪接产生GRα、GRβ、GRγ、GR-A和GR-P等变体，其转录活性各异，但这些变体在发育过程中的表达变化及其对CYP调控的影响尚不清楚。（4）妊娠期母体肝脏CYP活性变化：观察性研究显示CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6（功能性等位基因携带者）和CYP3A4活性升高，而CYP1A2和CYP2C19活性降低；但妊娠期生理变化（肝血流量和肾血流量增加、肾小球滤过率升高、血浆容量增加及蛋白结合改变）可影响代谢物浓度，且多数研究仅在妊娠晚期开展，胎儿性别对母体CYP活性的影响尚不明确。（5）胎盘CYP介导的药物代谢：人胎盘表达CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5和CYP3A7等多种DME；CYP1A1受AhR转录调控，母体吸烟与胎盘CYP1A1蛋白丰度增加相关，CYP1A1兼具解毒和将前致癌物/前致畸物生物活化的双重作用；妊娠早期胎盘表达的CYP酶种类通常多于足月胎盘；部分CYP酶在足月胎盘中的基因表达存在矛盾报道，可能与母体疾病状态、药物暴露、种族和胎儿性别等协变量有关；妊娠中期和晚期胎盘CYP2C8和CYP2D6活性在女性中低于男性。（6）妊娠期CYP酶的激素调控：雌二醇（E2）在妊娠期间中位血浆浓度从妊娠早期到晚期增加4.51倍，在原代人肝细胞中增加CYP2B6、CYP2C9和CYP3A4活性，可能通过CAR和ER激活介导；孕酮中位浓度增加1.89倍，增加CYP2B6、CYP2C8和CYP3A4的mRNA表达，E2主要诱导CYP2B6而孕酮主要诱导CYP3A4，这与E2激活CAR而不激活PXR、孕酮激活PXR而不激活CAR有关；皮质醇中位浓度增加1.67倍，增加CYP3A4表达和活性，且为CYP3A4最强的诱导因子；PRH混合物增加CYP2B6、CYP2C8和CYP3A4表达，其中CYP3A4和CYP2B6蛋白丰度增加幅度大于CYP2C8，而CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6的mRNA表达和活性未改变。CYP1A2和CYP2C19的妊娠期下调可能不直接由PRH介导：大鼠妊娠模型中CYP1A2蛋白和活性下降幅度大于mRNA，提示转录后/翻译后调控参与；ER与AhR/ARNT的交互作用可能参与CYP1A2调控；雌激素受体α复合物与CYP2C19启动子-151/-147处的雌激素响应元件半位点相互作用导致转录抑制。CYP2D6的妊娠期诱导可能与SHP蛋白表达下降和KLF9表达增加有关。
讨论部分总结：本综述系统阐述了CYP酶从胎儿期到成年期的表达和活性变化及其激素和核受体调控机制，同时指出了重要的知识空白：妊娠期间母体肝脏、胎盘和胎儿肝脏对CYP活性变化的相对贡献尚不明确；三个腔室对PRH的响应是否存在组织特异性差异尚不清楚；胎儿性别和性类固醇信号对胎盘、母体和胎儿肝脏CYP活性的影响基本未被探索；协调发育事件和调控CYP转录因子的激素作用了解不足。在动物模型选择方面，绵羊因胎儿肝脏发育时序与人类相似、妊娠晚期可慢性导管置入采集胎儿血样、CYP序列高度保守且能产生与人相同的代谢物，被认为是研究CYP介导药物代谢个体发育的优良临床前模型；非人灵长类和豚鼠的胎盘结构在某些方面与人类相似。综述数据可为PBPK模型的个体发育功能和妊娠期参数化提供生物学输入。研究结论翻译：总体而言，本综述描述了从胎儿期到成年期CYP表达变化及其受激素和核受体调控的广泛认识。然而，重要空白仍然存在。例如，妊娠期间母体肝脏、胎盘和胎儿肝脏对观察到的CYP活性变化的相对贡献仍表征不足。对于母体肝脏、胎盘和胎儿肝脏是否对PRH做出不同响应、从而以组织特异性方式改变妊娠期CYP活性，目前了解也有限。此外，胎儿性别和性类固醇信号对胎盘、母体和胎儿肝脏CYP活性的影响在很大程度上尚未被探索。最后，协调发育事件并调控参与CYP调控的转录因子的激素之作用仍未得到充分理解。填补这些空白对于提高从胎儿期到成年期CYP活性变化的机制性认识至关重要。
