《Pharmacological Research》：Hypoxia orchestrates the natural history of inflammatory bowel disease: Mechanisms and therapeutic opportunities
编辑推荐：
炎症性肠病（IBD）由上皮功能障碍、免疫激活、微生物群失调和基质重塑之间的动态相互作用引起。这些事件并非独立的致病过程，而是在一个驱动疾病进展的缺氧炎症微环境中逐渐汇聚。本文提出，缺氧作为生物学组织者，将上皮功能障碍、免疫代谢重编程、微生物群失调和纤维化重塑整
炎症性肠病（IBD）由上皮功能障碍、免疫激活、微生物群失调和基质重塑之间的动态相互作用引起。这些事件并非独立的致病过程，而是在一个驱动疾病进展的缺氧炎症微环境中逐渐汇聚。本文提出，缺氧作为生物学组织者，将上皮功能障碍、免疫代谢重编程、微生物群失调和纤维化重塑整合为单一机制框架，并强调靶向氧感应通路的治疗机遇。IBD包括一组胃肠道慢性疾病，其中两大主要临床实体为克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。CD为透壁性炎症性疾病，可累及胃肠道任何节段；UC则局限于结肠，炎症主要局限于黏膜和黏膜下层。尽管治疗取得重大进展，但仍存在对治愈性或更有效疾病控制治疗的未满足需求。失调的炎症是IBD的标志，涉及先天性和适应性免疫应答。肠上皮屏障（IEB）完整性的维持依赖于肠上皮细胞（IEC）稳态和再生，而过度上皮细胞死亡和修复缺陷增加肠道通透性并促进慢性黏膜损伤。浸润免疫细胞氧耗增加及组织灌注受损在肠道黏膜内产生缺氧微环境，形成缺氧放大免疫激活、炎症持续造成氧剥夺的正反馈炎症环路。健康肠道黏膜在生理上适应陡峭的氧梯度，区分这种稳态低氧环境与IBD中持续的炎症驱动性缺氧至关重要。在IBD中，病理性炎症性缺氧在上皮细胞和浸润免疫细胞的氧耗增加与局部灌注受损共同压倒生理性氧梯度时发生。这些适应性机制主要由缺氧诱导因子（HIFs）协调。尽管缺氧最初被视为肠道炎症的次要后果，现已被认为是塑造疾病进展的上皮、免疫和基质反应的主动调节者。本综述的新颖性在于将上皮、免疫、微生物和基质反应整合于贯穿IBD自然史的以缺氧为中心的统一框架内，并将这些机制与靶向氧感应通路的新兴药理策略相关联。PHD-HIF轴的药理学调节在实验性结肠炎中已显示保护作用，药物开发策略日益转向肠道限制性HIF调节剂。总体而言，这些发现表明治疗成功可能取决于异构体、组织和时间选择性调节，而非对缺氧反应的非特异性系统性激活或抑制。从IBD自然史来看，缺氧是一个动态过程而非均一的病理状态。在疾病起始期，上皮损伤和菌群失调扰乱生理性氧梯度；在活动性炎症期，免疫细胞募集和代谢需求增加加剧组织缺氧并放大炎症信号；在缓解和黏膜愈合期，上皮代谢和组织灌注恢复可部分重建氧稳态；随着炎症反复或未缓解，慢性缺氧日益促进基质活化、细胞外基质沉积和纤维狭窄性重塑。
炎症性肠病（IBD）是一组累及胃肠道的慢性复发性疾病，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。尽管生物制剂和小分子药物显著改善了部分患者的预后，但仍有相当比例患者面临原发性无应答或继发性失应答，提示当前以免疫抑制为核心的治疗策略存在局限。近年来，研究逐渐认识到，肠道炎症并非仅由免疫系统驱动，上皮功能障碍、免疫代谢重编程、微生物群失调和基质重塑等过程在疾病进程中相互交织。在这一背景下，缺氧逐渐从被视为炎症的被动结果，转变为主动参与疾病进展的关键调节因素。缺氧诱导因子（HIF）信号通路作为氧感应的核心分子机制，其在IBD中的作用日益受到关注。然而，HIF-1α和HIF-2α在不同细胞类型和疾病阶段中表现出高度背景依赖性功能，系统性激活或抑制HIF信号可能带来疗效与安全性之间的复杂平衡问题。此外，肠道微生物代谢产物如短链脂肪酸（SCFA）和琥珀酸等如何影响肠道氧稳态和HIF信号，以及慢性缺氧如何驱动肠纤维化，均是尚未系统整合的关键问题。因此，有必要将缺氧作为贯穿IBD自然史的核心组织者，系统梳理其在上皮、免疫、微生物和基质各层面的机制作用，并探讨靶向氧感应通路的治疗策略。
研究人员开展了一项叙述性综述研究，通过检索PubMed、Scopus和Web of Science数据库（检索截止至2026年9月），以缺氧与IBD相关术语为核心检索策略，整合基础机制研究、转化研究和临床证据，提出以缺氧为中心的IBD统一机制框架，并评估靶向PHD-HIF轴及相关通路的治疗策略。研究结论指出，缺氧不应仅被视为肠道炎症的下游后果，而是贯穿IBD自然史的系统级调节者；未来治疗进展可能不仅取决于抑制炎症，还取决于恢复适应性缺氧信号和组织代谢稳态。该论文发表于《Pharmacological Research》。
在技术方法方面，本研究为叙述性综述，未开展原始实验。文献检索覆盖PubMed、Scopus和Web of Science数据库，检索截止至2026年9月，核心检索策略联合缺氧相关术语（"hypoxia"、"HIF"、"hypoxia-inducible factor"）与IBD相关术语（"inflammatory bowel disease"、"IBD"、"Crohn's disease"、"ulcerative colitis"、"colitis"）。未设发表时间下限，未应用正式纳入或排除标准，未进行偏倚风险评估。综述整合了单细胞转录组学、空间转录组学、空间代谢组学、氧张力测量技术（如电子顺磁共振氧测定法、磷光淬灭氧测定法、哔莫硝唑加合物检测）以及患者来源肠道类器官等前沿技术平台的研究证据。
研究结果部分，首先是缺氧反应的分子基础。研究人员总结了氧感应机制：在常氧条件下，脯氨酰羟化酶结构域酶（PHDs）以氧和2-酮戊二酸依赖性方式羟化HIF-α亚基的特定脯氨酸残基，使其被von Hippel–Lindau（VHL）泛素连接酶识别并随后经蛋白酶体降解；因子抑制HIF（FIH）作为天冬酰胺酰羟化酶提供额外调控层。缺氧时PHD和FIH活性受抑，HIF稳定化、核转位并激活代谢、屏障保护、炎症、血管生成和组织适应相关转录程序。HIF-1α和HIF-2α均协调细胞对缺氧的适应，但调控不同的转录程序和生物学功能，其相对活性取决于缺氧持续时间、严重程度、细胞身份和周围炎症微环境，而非简单的氧依赖性开关。简单的HIF-1α保护性/HIF-2α致病性二分法不能充分反映IBD中缺氧信号的复杂性。缺氧信号与炎症、代谢和细胞应激通路密切整合：线粒体功能障碍和活性氧（ROS）产生增加可促进HIF-1α稳定化同时激活NF-κB；HIF信号与mTOR、STAT和炎症小体通路交叉对话；缺氧依赖性组蛋白乙酰化可调节HIF转录活性；微生物来源代谢产物通过表观遗传调控影响HIF相关程序。此外，生物学性别是缺氧信号异质性的额外来源，雌激素信号可通过受体和背景依赖性机制调节HIF活性。
其次，缺氧与肠上皮屏障。IEB由紧密连接（TJs）、黏蛋白和上皮修复等物理和化学组分构成。claudins功能异质性显著，IBD中屏障功能障碍反映claudin谱改变而非均一性缺失，常以成孔型claudin-2表达增加为特征。HIF-1α在协调上皮屏障功能和黏膜缺氧适应中发挥核心保护作用，通过调节claudin-1表达调控紧密连接稳态，诱导抗菌肽、黏蛋白和肠三叶因子（ITF）促进上皮修复，诱导CD39和CD73生成免疫抑制性腺苷，调控自噬和IL-33表达，并通过调节整合素表达影响上皮修复。然而，持续或严重缺氧可促使上皮反应从适应性修复转向不可逆细胞损伤：缺氧通过调节细胞间连接改变上皮通透性，紧密连接结构破坏成为缺氧条件下旁细胞通透性的主要决定因素；多种调节性细胞死亡（凋亡、坏死、焦亡、自噬相关细胞死亡和铁死亡）参与缺氧相关上皮损伤，线粒体ROS过量产生是核心机制，升高的ROS激活NLRP3炎症小体；过量细胞内铁促进铁死亡，NRF2诱导抗氧化、溶酶体和自噬相关基因维持氧化还原稳态。
第三，缺氧与肠道黏膜免疫代谢。缺氧通过HIF依赖和非HIF依赖途径主动重塑免疫细胞代谢和功能。巨噬细胞在缺氧下通过HIF-1α稳定化和糖酵解增强促进促炎表型，支持TNF-α、IL-1β和IL-6产生；单细胞转录组分析揭示炎症性巨噬细胞富集糖酵解和HIF-1α相关基因特征，而组织重塑群体表达血管生成、细胞外基质重塑和伤口愈合相关基因。树突状细胞（DCs）在IBD中因屏障破坏而暴露于增加的微生物刺激，促进成熟和IL-12/IL-23产生；HIF-1α依赖性糖酵解重编程已在单核/DC实验系统中得到证实。中性粒细胞是组织中最大的氧消耗者之一，通过NADPH氧化酶激活直接贡献局部缺氧，产生ROS和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），CD177?中性粒细胞亚群与增强的NET形成和疾病严重程度相关。缺氧通过代谢重编程强烈影响T细胞分化，HIF-1α促进糖酵解并支持炎症性T细胞亚群特别是Th17细胞的发展，慢性炎症性缺氧似乎有利于效应T细胞反应而非调节性程序，逐渐使Th1/Th17与Treg平衡向炎症倾斜。
第四，缺氧、微生物群和代谢产物。研究人员总结了"氧假说"：IBD中肠道菌群失调不仅由免疫介导的炎症驱动，还由结肠细胞代谢改变导致的黏膜-管腔界面氧可用性变化驱动。稳态下微生物来源丁酸为成熟结肠细胞线粒体β-氧化提供燃料，维持氧化磷酸化和上皮氧消耗，限制氧向肠腔扩散，有利于专性厌氧菌而限制兼性厌氧菌扩增。IBD中丁酸产生菌减少、结肠细胞线粒体代谢受损和丁酸氧化降低，降低上皮氧消耗并增加黏膜表面氧可用性，为兼性厌氧菌（特别是肠杆菌科和其他变形菌门）提供选择优势。丁酸可通过间接代谢和直接生化机制影响HIF信号：丁酸氧化增加线粒体氧消耗降低局部氧可用性有利于HIF稳定化；丁酸还可直接非竞争性抑制PHD活性（约5 mM低毫摩尔范围），在结肠环境中生理上可行。SCFA通过激活G蛋白偶联受体（GPCRs）特别是FFAR2（GPR43）、FFAR3（GPR41）和GPR109A协调多个细胞区室的代谢和免疫反应，并作为内源性表观遗传调节因子通过抑制组蛋白脱乙酰酶（HDACs）发挥作用。琥珀酸在肠道炎症、组织缺氧和微生物失调时在免疫细胞和肠腔中积累，通过抑制α-酮戊二酸依赖性PHD酶促进HIF-1α稳定化，并通过SUCNR1（GPR91）激活促进DC活化、巨噬细胞细胞因子产生和Th17分化。铁代谢与铁死亡日益被认为是肠道炎症反应的决定因素，铁死亡与缺氧信号通路直接交叉。其他微生物来源代谢产物包括胆汁酸、色氨酸衍生物和乳酸也参与塑造肠道炎症和氧敏感信号。
第五，缺氧与克罗恩病肠纤维化。纤维化是CD最临床相关的并发症之一，影响高达50%的患者。慢性炎症性肠黏膜因血管功能障碍、免疫细胞浸润、代谢需求增加和组织灌注受损而显示持续氧剥夺。缺氧反应通路协调最初促进组织修复的适应性反应，但持续激活时可能驱动成纤维细胞活化、肌成纤维细胞分化和过度基质沉积。单细胞RNA测序和空间转录组研究揭示了人类狭窄型CD中肠道基质群体的显著异质性，炎症性成纤维细胞表达氧化应激相关基因包括HIF1A，并与免疫细胞群体一起定位在空间组织的疾病模块中。纤维化可能即使在炎症活动部分控制时仍继续进展，支持存在自我维持的促纤维化程序。HIF信号通过多条促纤维化通路驱动成纤维细胞活化和ECM重塑，TGF-β仍是肠纤维化的主调控因子，HIF-1α激活可增强TGF-β1/SMAD信号和胶原沉积，而TGF-β1可增加HIF-1α丰度和转录活性。HIF、TGF-β和YAP/TAZ可被视为连接缺氧、生化信号和机械转导的正反馈促纤维化环路的相互关联组件。巨噬细胞、微生物代谢产物和铁依赖性通路形成连接慢性炎症与纤维化重塑的相互关联网络。
最后，治疗意义部分。靶向IBD中的缺氧轴是超越经典免疫抑制的新兴治疗策略。PHD-HIF轴药理学调节在实验性结肠炎中显示保护作用，药物开发策略日益转向肠道限制性HIF调节剂。Roxadustat在DSS诱导结肠炎中显示抗炎活性但为系统性活性剂；GB004为口服肠道靶向HIF-1α稳定剂，在活动性UC的1b期随机试验中总体耐受良好、全身积累极少、结肠组织浓度高于血浆，但后续2期SHIFT-UC研究未显示有意义的临床获益；ISM012-042为口服肠道限制性PHD1/2抑制剂，在多个小鼠结肠炎模型中显示肠道限制性药代动力学特征并已进入1期临床评估。HIF-2α选择性抑制是概念上不同的策略，但尚未在IBD中进行临床验证。靶向上皮屏障和黏膜修复、微生物群/SCFA和代谢产物为基础的治疗、铁死亡靶向策略、抗纤维化策略以及氧为基础的治疗（高压氧治疗和低氧预处理）均在综述中讨论。转化局限性包括HIF-1α和HIF-2α的高度背景依赖性效应、慢性药理学调节HIF信号的安全性担忧、以及需要能够区分炎症控制与组织稳态恢复和结构进展预防的临床终点。生物标志物引导的患者分层可能进一步提高治疗精准度。
讨论部分，研究人员总结了缺氧靶向治疗从系统性活性化合物向肠道限制性策略的转变，强调治疗成功可能取决于空间和时间控制的靶向参与而非单纯的HIF稳定化能力。同时指出，HIF信号的过度抑制和持续激活均可能破坏生理稳态，成功的临床转化可能需要空间限制性、异构体选择性和时间控制的HIF通路调节。未来研究需要细胞特异性可诱导HIF-1α/HIF-2α遗传模型、空间转录组学与空间代谢组学和直接组织氧测量相结合、患者来源肠道类器官以及纵向患者队列验证。研究结论翻译如下：IBD日益被认为是一种缺氧不仅是炎症后果而是疾病进展核心调节者的疾病。在整个疾病自然史中，氧剥夺影响上皮屏障完整性、免疫细胞功能、微生物生态和基质重塑，将缺氧置于驱动慢性肠道炎症的主要致病通路的交汇点。当前证据表明，生理性缺氧通过HIF依赖性调节上皮代谢、屏障功能和免疫耐受对黏膜稳态至关重要。然而，持续性炎症性缺氧促进以功能障碍、氧化应激、免疫细胞重编程、菌群失调和进行性组织重塑为特征的非适应性反应。这些改变建立自我强化的反馈环路，其中炎症增加氧消耗，而缺氧放大炎症和代谢信号，从而维持疾病活动。上皮功能障碍、免疫代谢重编程、微生物群失调和纤维化并非独立生物学过程，而是汇聚于相互关联的缺氧反应通路，共同定义了可成药治疗靶点网络。事实上，本文综述的证据支持一种范式转变：缺氧不应再仅被视为肠道炎症的下游后果，而应被视为贯穿IBD进展协调上皮、免疫、微生物和基质反应的系统级调节者。未来IBD治疗进展可能不仅取决于抑制炎症，还取决于恢复适应性缺氧信号和组织代谢稳态。
