《MedComm》：Advancing in Sarcoma 3D Modeling: Identification of SRC as an Actionable Vulnerability in Doxorubicin-Resistant Osteosarcoma Organoids
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肿瘤类器官（tumor organoids）已成为最具前景的“肿瘤替身”模型，可用于个性化医疗中的药物测试平台。基于上皮性肿瘤衍生类器官的培养体系已较成熟，其在生物标志物发现、药物筛选与临床决策支持中价值明确；然而肉瘤类器官构建仍欠成熟，现有方案有待优化以充分
肿瘤类器官（tumor organoids）已成为最具前景的“肿瘤替身”模型，可用于个性化医疗中的药物测试平台。基于上皮性肿瘤衍生类器官的培养体系已较成熟，其在生物标志物发现、药物筛选与临床决策支持中价值明确；然而肉瘤类器官构建仍欠成熟，现有方案有待优化以充分发挥其研究与临床潜力。研究人员考察了从患者来源肉瘤样本构建基底膜提取物（basement membrane extract, BME）类器官的难点：19例样本中仅7例（37%）形成三维结构，且无一能传代至第一代以后。作为替代策略，研究人员从肉瘤异种移植（xenograft）组织建立可长期扩增类器官：14例异种移植样本中7例（50%）实现多代扩增并建库。值得注意的是，源自亲本与阿霉素耐药（doxorubicin-resistant, DXR）143B骨肉瘤细胞的异种移植模型获得了适用于耐药研究的长期培养体系。转录组与功能分析揭示，SRC信号通路参与骨肉瘤阿霉素耐药；以达沙替尼（dasatinib）抑制SRC，可通过下调cJUN介导的ABCB1表达，在体外与体内恢复对阿霉素的敏感性。上述结果支持异种移植衍生类器官可作为建模肉瘤及解析治疗耐药的可行平台。
研究背景方面，肉瘤系统治疗仍高度依赖放化疗，约80%晚期或转移性患者因耐药克隆出现而预后不良。上皮肿瘤类器官技术成熟，但肉瘤类器官面临形成率低、难传代、难冻存等问题：直接取自患者的新鲜标本在BME体系中仅少数形成类器官且无法长期维持。为提升建模效率，研究人员转向小鼠异种移植中间步骤——经体内扩增后再取组织构建类器官，并聚焦骨肉瘤阿霉素耐药这一临床难题。
关键技术方法上，研究人员使用19例手术切除患者肉瘤标本，以及源于骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文肉瘤等细胞系与PDX（患者来源异种移植）建立的14个小鼠异种移植样本；通过BME基质进行三维类器官培养，结合全外显子测序（WES）验证基因组保真度，RNA测序（RNA-seq）与局部富集分析（LEAN）解析耐药转录网络，类器官与二维培养药物活力检测、Western blotting信号验证，以及类器官来源异种移植体内药效实验。
研究结果如下。
2.1 患者来源肉瘤类器官生成：研究人员从19例标本中获7例形成三维结构，但均无法超越首次传代，提示原发肉瘤在无菌无血清BME条件下自我组织能力有限。
2.2 异种移植肉瘤类器官生成与表征：14个异种移植样本中10例成瘤样结构，7例可稳定传代冻存；其中143B亲本（Par）与DXR来源类器官可传代逾20代，组织学与WES显示其保留原肿瘤形态与突变图谱（Jaccard指数0.83–0.84），且DXR类器官维持耐药表型。
2.3 亲本与DXR骨肉瘤类器官基因表达谱：RNA-seq与LEAN网络分析显示耐药模型显著扰动 transmembrane transporter 与整合素结合等通路；SRC是非受体酪氨酸激酶网络中扰动最显著的核心节点，其局部子网络覆盖EGFR3、RAC1、RHOA、PI3K等耐药相关枢纽。
2.4 SRC抑制逆转类器官对阿霉素的耐药：在143B-Par与143B-DXR类器官中，达沙替尼或saracatinib联合阿霉素显著降低存活率；机制上，SRC抑制阻断SRC(Y419)磷酸化，抑制cJUN稳定性，下调药物外排泵ABCB1（MDR1），JNK抑制剂JNK–IN-8可重现该增敏效应，证实SRC/cJUN/ABCB1轴为耐药驱动轴。
2.5 体内验证：将143B-DXR类器官接种小鼠，达沙替尼联合阿霉素显著抑制肿瘤生长、增大坏死区，并下调cJUN与ABCB1，且无体重下降等明显毒性。
讨论与结论翻译：研究人员指出，BME基肉瘤类器官直接源自患者标本成功率低，而异种移植中间扩增可提高长期可培养类器官建系效率。所建立的配对143B-Par/DXR三维平台揭示SRC为阿霉素耐药骨肉瘤的可操作脆弱性；SRC抑制通过压制cJUN介导的ABCB1外排，恢复细胞内药物蓄积与化疗敏感性。结论为：异种移植衍生类器官是可行的肉瘤建模与耐药研究平台，SRC–cJUN–ABCB1轴有望成为克服骨肉瘤多药耐药的干预靶点，未来需在更多患者来源耐药类器官中验证该联合策略与响应标志物。
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