《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Biologic switching and relapses during biologic therapy in AQP4-IgG-positive NMOSD: a real-world study
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背景：生物制剂在预防抗水通道蛋白4免疫球蛋白G（AQP4-IgG）阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）复发方面高度有效。然而，关于生物制剂转换和治疗期间突破性复发的真实世界数据仍然有限。
方法：研究人员回顾性调查了2000年至2026年间就诊
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背景：生物制剂在预防抗水通道蛋白4免疫球蛋白G（AQP4-IgG）阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）复发方面高度有效。然而，关于生物制剂转换和治疗期间突破性复发的真实世界数据仍然有限。
方法：研究人员回顾性调查了2000年至2026年间就诊于本院的163例AQP4-IgG阳性NMOSD患者的治疗史。生物制剂转换定义为在2个月内从一种生物制剂转换为另一种具有不同治疗靶点的治疗方案。在接受生物制剂转换的患者中，评估了转换原因及转换时的扩展残疾状态量表（EDSS）评分。同时分析了除利妥昔单抗和托珠单抗外其他生物制剂治疗期间发生的复发事件。
结果：共有91例（55.8%）患者接受了至少一种生物制剂治疗。其中，17例患者在中位治疗1.5年后进行了生物制剂转换。最常见的转换模式为萨特利珠单抗转为伊奈利珠单抗（n=5）、萨特利珠单抗转为拉武利珠单抗（n=3）以及拉武利珠单抗转为伊奈利珠单抗（n=3）。转换的主要驱动因素在萨特利珠单抗治疗组为不良事件，而在拉武利珠单抗治疗组则为治疗负担和个人情况。共记录到7例患者发生突破性复发：6例发生在131.1人年的萨特利珠单抗治疗期间（0.05事件/人年），1例发生在61.9人年的拉武利珠单抗治疗期间（0.02事件/人年），而在40.0人年的伊奈利珠单抗治疗期间未观察到复发。有两例患者在突破性复发后进行了生物制剂转换。
结论：生物制剂转换主要由不良事件、治疗负担和个人情况驱动，而非疾病控制不佳。生物制剂治疗期间的突破性复发并不常见，且并非总是导致生物制剂的转换。
论文解读文章
一、研究背景与研究目的
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种主要由抗水通道蛋白4免疫球蛋白G（AQP4-IgG）介导的中枢神经系统自身免疫性炎症性疾病，以视神经炎、横贯性脊髓炎、极后区综合征、脑干综合征及肿胀性脑部病变的反复发作为特征。由于NMOSD的神经功能障碍主要由发作相关的组织损伤驱动，因此长期预防复发被视为维持期治疗的首要目标。
自2019年依库珠单抗被证实高效以来，多种针对补体抑制、白细胞介素-6受体阻断及B细胞耗竭的生物制剂已在日本获批上市，并在随机临床试验中显著降低了复发风险。尽管取得了这些治疗进展，但在生物制剂时代仍存在若干未解决的临床问题。在真实世界实践中，神经科医生越来越多地面临因不良事件、妊娠、患者偏好以及“生物制剂治疗中复发”即突破性疾病活动而需要考虑生物制剂间转换的情况。然而，描述生物制剂转换的临床特征、适应症及结局的病例系列研究数量有限。此外，尽管生物制剂维持治疗期间的复发相对少见，但突破性复发的临床表现仍缺乏充分描述。重要的是，生物制剂治疗期间的复发并不简单地代表生物制剂的治疗失败，可能涉及糖皮质激素减量、免疫抑制剂减少或停用、给药间隔延长、治疗启动后短期的残余疾病活动或疗效延迟起效等因素。然而，关于突破性复发的详细真实世界数据仍然有限。
因此，本研究旨在通过回顾性调查日本福冈县三级医院收治的AQP4-IgG阳性NMOSD患者的治疗转换情况，以描述生物制剂治疗转换的特征、转换原因以及生物制剂治疗期间复发的临床特点，从而为NMOSD的长期维持治疗策略提供新的实用见解。
二、研究方法概述
本研究为一项回顾性观察研究，纳入2000年2月至2026年3月期间在日本九州大学医院和饭塚医院就诊的163例符合2015年国际诊断标准的AQP4-IgG阳性NMOSD患者。研究人员通过查阅医疗记录收集了性别、发病年龄、末次随访年龄、首发症状、扩展残疾状态量表（EDSS）评分、治疗史及转换治疗原因等临床信息。生物制剂转换定义为在预定下一次给药日期后2个月内，从一种生物制剂转换为具有不同治疗靶点的另一种治疗方案（包括另一种生物制剂或糖皮质激素/免疫抑制剂）。对于突破性复发的详细分析，鉴于利妥昔单抗和托珠单抗在日本使用有限，研究聚焦于依库珠单抗、拉武利珠单抗、萨特利珠单抗和伊奈利珠单抗这四种药物。
三、研究结果
3.1 患者人口学特征
共纳入163例AQP4-IgG阳性NMOSD患者，中位年龄58岁，中位病程10.9年，女性占90.2%。141例患者初始接受传统糖皮质激素/免疫抑制剂（GC/IS）治疗，22例初始接受生物制剂。末次随访时，119例可评估患者中，36例（30.3%）仍使用GC/IS，83例（69.7%）接受生物制剂治疗。在至少接受过一次生物制剂的91例患者中，57例（62.6%）在末次随访时联用糖皮质激素。
3.2 维持治疗的转换情况
17例患者（18.7%）经历了生物制剂转换，对应18次转换事件，中位治疗持续时间为1.5年。最常见的转换模式为萨特利珠单抗转为伊奈利珠单抗（n=5），其次为萨特利珠单抗转为拉武利珠单抗（n=3）和拉武利珠单抗转为伊奈利珠单抗（n=3）。在46例启动萨特利珠单抗的患者中，11例（23.9%）停药，其中5例转为伊奈利珠单抗，3例转为拉武利珠单抗，2例转为GC/IS，1例转为依库珠单抗。转换原因因生物制剂而异：萨特利珠单抗的转换主要归因于不良事件或安全性顾虑，如中性粒细胞减少症、感染、乙肝病毒再激活担忧和多关节疼痛，仅1例因复发而转换；而抗C5治疗（拉武利珠单抗）的转换则由治疗负担和个人情况驱动，主要是发热性疾病或疑似感染时需紧急就医的负担以及妊娠需求。
3.3 生物制剂治疗期间的突破性复发
共记录了7例突破性复发事件：6例发生在131.1人年的萨特利珠单抗治疗期间（复发率0.05事件/人年），1例发生在61.9人年的拉武利珠单抗治疗期间（复发率0.02事件/人年），而40.0人年的伊奈利珠单抗治疗期间未观察到复发。萨特利珠单抗治疗组的6例复发发生在中位治疗1.2年后，其中3例发生在标准4周给药间隔期间，3例发生在因带状疱疹或尿路感染复发而延长的5周给药间隔期间。拉武利珠单抗治疗组的1例复发发生在启动治疗后20天，且恰逢口服泼尼松龙从每日15mg减至10mg之后。复发表现包括单侧视神经炎（3例）、脊髓炎（3例）和极后区综合征（1例）。急性治疗后，4例完全恢复至复发前神经功能状态，3例残留部分症状，但所有患者的EDSS评分均未较复发前恶化。值得注意的是，6例萨特利珠单抗治疗复发的患者中，4例继续使用萨特利珠单抗（其中3例从延长间隔改回标准4周间隔），另2例分别转为伊奈利珠单抗或GC/IS。在继续使用萨特利珠单抗的4例患者中，中位随访1.3年内未再观察到复发。
四、讨论与结论
本研究通过对AQP4-IgG阳性NMOSD患者的真实世界队列分析发现，生物制剂转换并不罕见，但主要驱动因素是安全性、耐受性及个人情况，而非疗效不足。突破性复发在生物制剂治疗期间较少见，且可能与给药间隔延长及治疗启动早期的残余疾病活动有关。萨特利珠单抗治疗组的复发率为0.05事件/人年，与日本上市后监测研究的0.08事件/人年及多中心病历审查研究的0.03事件/人年相似。值得注意的是，半数复发发生在延长给药间隔的患者中，提示应尽可能坚持推荐的4周给药间隔。拉武利珠单抗治疗组的唯一复发发生在启动后不久且伴随激素减量，提示不能排除残余疾病活动的可能性。伊奈利珠单抗组未观察到复发，但需注意该组样本量和治疗时间有限，且研究中伊奈利珠单抗启动后糖皮质激素的维持时间较长。
研究结论：生物制剂转换主要由不良事件、治疗负担和个人情况驱动，而非疾病控制不佳。生物制剂治疗期间的突破性复发并不常见，且并非总是导致生物制剂的转换。这些发现强调了在NMOSD维持治疗中采取多方面策略的重要性，包括遵守推荐给药间隔、谨慎进行糖皮质激素减量以及考虑患者身体状况和社会背景相关的偏好。
