基于肺黏膜生理特性的吸入式纳米药物：将肺黏膜生物学与精准靶向递送策略相结合

《Nano Today》：Barrier-informed inhaled nanomedicines: Integrating pulmonary mucosal biology with precision-targeted delivery strategies

摘要

呼吸黏膜对吸入性威胁提供了必要的保护，但也限制了吸入性治疗药物的递送。与疾病相关的黏液变化、上皮完整性、肺表面活性剂和免疫细胞功能的改变进一步破坏了这些屏障，从而对纳米载体的设计提出了特殊要求。在这篇综述中，我们探讨了呼吸黏膜生物学如何指导吸入性纳米药物的设计，重点关注哮喘、慢性阻塞性肺疾病、急性肺损伤和肺纤维化。我们将生理防御和病理重塑与控制区域沉积、细胞外运输、细胞靶向和细胞内递送的机制联系起来。我们讨论了空气动力学控制、适应性屏障运输、细胞选择性和细胞内递送以及时空可控释放的工程方法，强调了载体特性如何影响递送性能和黏膜免疫反应。特别关注了黏液渗透与细胞相互作用、吞噬清除与免疫细胞靶向以及细胞内释放与炎症损伤之间的平衡。我们还探讨了设备与制剂之间的兼容性、稳定性、重复剂量的安全性和可制造性这些转化过程中的限制因素。通过将疾病相关屏障与药物载体和靶细胞的需求联系起来，本文强调了选择能够解决主要递送难题的同时保护黏膜功能的策略。

引言

2023年，慢性呼吸道疾病影响了约5.69亿人，并导致了420万例死亡，而下呼吸道感染则导致了250万例死亡和近9900万人的伤残调整生命年[1],[2],[3],[4]。呼吸道是人体与外部环境之间的主要接口，其黏膜表面提供了对抗吸入性病原体、过敏原和环境污染物的第一道防线[5]。呼吸黏膜防御整合了上皮屏障功能、区域清除机制以及整个导气道和肺泡区域的先天性和适应性免疫[6]。这些过程协调了对抗吸入性威胁、免疫耐受、炎症消退和组织修复，从而维持了肺部的稳态。

黏膜稳态的破坏参与了哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、急性肺损伤（ALI）和肺纤维化（PF）的发病机制。这些状况也改变了吸入性治疗药物所遇到的局部环境。黏液性质、上皮完整性、肺表面活性剂、免疫细胞活性和细胞外基质（ECM）的组织结构在不同解剖区域和疾病阶段存在差异。这些变化影响了颗粒的沉积、运输、清除和细胞相互作用，从而对递送系统的设计提出了特殊要求。

吸入可以直接将药物递送到呼吸道内，可能增加局部暴露剂量，加速作用时间，并相对于口服或系统给药减少所需剂量[7]。这些优势适用于已建立的抗炎和抗感染药物、肺基因和RNA疗法以及呼吸黏膜疫苗[8],[9],[10],[11]。然而，仅靠吸入并不能确保药物有效递送到靶部位。区域沉积取决于气溶胶的性质、设备性能和呼吸模式，而随后的药物可用性则受到与气道内衬液体的相互作用、局部清除和制剂释放的影响[11],[12],[13]。对于需要在细胞内起作用的药物，细胞摄取和进入适当的亚细胞区室提出了额外的要求。因此，应通过其靶部位活性药物的可用性和所产生的生物学效应来评估递送性能，而不仅仅是肺部的沉积或细胞摄取。

纳米载体为保护不稳定药物、改变与肺部屏障的相互作用、促进向选定细胞的递送以及调节药物释放提供了机会。将它们纳入可吸入制剂中也需要保持载体的完整性和适当的气溶胶性能。聚合物纳米颗粒[14]、基于脂质的系统[15],[16]和细胞外囊泡[17]提供了实现这些功能的不同选择。应根据疾病相关的屏障、药物需求和预期作用部位来选择它们的组成和结构，同时考虑稳定性、安全性、设备兼容性和制造可行性。

在这篇综述中，我们探讨了呼吸黏膜生物学如何指导吸入性纳米药物的设计，重点关注哮喘、COPD、ALI和PF（图1）。首先概述了生理防御机制和疾病相关的重塑，然后将其对肺部递送的影响与区域沉积、屏障运输、细胞和细胞内递送以及可控释放的策略联系起来。特别关注了载体设计和药物活性如何影响预期的黏膜免疫和治疗反应。最后，我们讨论了设备与制剂之间的兼容性、产品稳定性、重复剂量的安全性和制造要求，这些因素影响了临床转化。

章节片段

生理性呼吸黏膜防御和疾病相关的重塑

呼吸系统由上呼吸道和下呼吸道组成。上呼吸道包括鼻腔、咽部和喉部，而下呼吸道由气管、支气管、细支气管和肺泡组成（图1）。呼吸黏膜的基本结构由黏液层、上皮细胞、基底膜、固有层和黏膜下层构成。上皮层、黏液和免疫细胞共同参与呼吸防御

基于呼吸黏膜免疫的递送挑战

吸入可以直接作用于呼吸道，但仅依靠肺部给药并不能确保药物递送到预期的解剖区域或靶细胞[179]。吸入性治疗药物必须穿过一系列相互依存的屏障，这些屏障的性质在气道和肺泡区域有所不同，并且还会因疾病相关的黏膜重塑而改变。递送可能首先失败，因为气溶胶化的药物无法到达相关的肺区。沉积后，黏液...

基于屏障的肺部黏膜递送工程策略

上述障碍——包括沉积不匹配、细胞外捕获、靶向外细胞隔离和内体滞留——构成了一系列连续的障碍，而不仅仅是一些独立的障碍。因此，工程设计应基于给药和药物功能部位之间最早出现的不可补偿的问题。在这个框架内，材料类别是次要的，首选的设计是最简单的能够实现...

转化挑战与展望

尽管在吸入递送系统工程方面取得了实质性进展，但下一代肺部纳米药物的临床转化仍然具有挑战性。与传统吸入制剂不同，基于纳米颗粒的治疗药物涉及药物分子、载体材料、制剂成分和吸入设备之间的复杂相互作用。因此，成功转化需要全面优化整个递送链，包括制剂设计、气溶胶...

结论

吸入性纳米药物的设计应结合疾病相关的黏膜重塑、递送需求和治疗免疫结果。这种整合需要三个互补的精度层次：解剖精度将活性剂量导向相关的气道、小气道或远端肺区，考虑到疾病引起的阻塞和通气异质性；细胞精度能够将药物功能性地递送到目标细胞群体和亚细胞...

CRediT作者贡献声明

刘玉玲：撰写 – 审稿与编辑。陈奎：撰写 – 审稿与编辑。叶军：撰写 – 审稿与编辑，监督，资金获取，概念化。史永伟：撰写 – 初稿。黄世琦：撰写 – 初稿。杨雁芳：撰写 – 审稿与编辑。王宏亮：撰写 – 审稿与编辑。李百坤：撰写 – 审稿与编辑。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了
中国北京自然科学基金（项目编号L242027和7252128）、国家自然科学基金（项目编号82304393和82300051）、国家重点研发计划（项目编号2023YFC2706100和2022YFF0710803）以及
中国非传染性疾病国家科学技术重大项目（项目编号2024ZD0528403）的财政支持。

黄世琦|史永伟|王宏亮|杨雁芳|李百坤|陈奎|刘玉玲|叶军

中国科学院药物研究所与中国协和医学院天然药物生物活性物质与功能国家重点实验室，北京100050