胰腺腺癌 CD8+T 细胞耗竭相关长链非编码 RNA 的鉴定、预后模型构建及 AC053503.1 的功能验证

《Neoplasia》：LncRNA Signatures Associated with Exhausted CD8?T cells for Assessing the Immune Microenvironment and Drug Sensitivity in Pancreatic Adenocarcinoma

　　

摘要

研究目的

胰腺腺癌（PAAD）是一种侵袭性很强的恶性肿瘤，预后通常较差，其主要特征是肿瘤免疫微环境（TME）的免疫逃逸能力强大。这种免疫逃逸的核心机制是T细胞耗竭（尤其是CD8?T细胞耗竭），这限制了有效的抗肿瘤免疫反应。本研究旨在识别与CD8?T细胞耗竭相关的长链非编码RNA（CD8TexRLs），并评估其临床意义，重点在于构建预后模型、分析免疫微环境特征以及确定具有功能性重要性的lncRNA候选分子。

基本方法

为了阐明潜在机制和治疗意义，本研究进行了包括通路富集、肿瘤突变负担（TMB）分析、免疫景观分析和药物反应预测在内的综合研究。利用ConsensusClusterPlus方法将PAAD样本进一步分为不同的分子亚型。通过肿瘤克隆生成实验和皮下肿瘤模型，研究了AC053503.1过表达或缺失对CD8?T细胞模型中PAAD细胞增殖的影响。免疫组化结果显示，AC053503.1在CD8?T细胞中的缺失显著增强了肿瘤增殖速率。

主要结果

研究发现7种具有代表性的CD8TexRLs——AL162424.1、MIR3142HG、LINC02004、AC053503.1、FLRT1、AC068580.2和AP005233.2——并将其整合到一个预后模型中，该模型将患者分为高风险组和低风险组。高风险组患者的B细胞受体信号通路和胞质DNA感应通路明显富集，同时肿瘤突变负担较高，免疫景观也发生了改变。该模型还揭示了不同风险组在免疫特征方面的差异，并预测了药物敏感性。基于分子亚型的进一步分组显示了不同的免疫特征和治疗效果预测结果。功能验证表明，lncRNA AC053503.1在PAAD中具有肿瘤抑制作用，其缺失会促进肿瘤增殖。

结论

总体而言，我们的研究阐明了耗竭CD8?T细胞在PAAD肿瘤微环境中的复杂作用，并确认了CD8TexRLs作为预测免疫治疗反应和患者生存率的有希望的生物标志物。特别是，功能研究表明lncRNA AC053503.1具有抑制PAAD增殖的作用，为靶向治疗的开发提供了新的途径。

Jiahui Feng|YuTing Mo|Dezhong Yan|Jie Cheng|Lei Peng