基于髓系特异性 miR223 启动子驱动的 p47phox 基因治疗慢性肉芽肿病的临床前研究

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《Molecular Therapy》：Preclinical efficacy and safety of a novel lentiviral vector for ex vivo gene therapy of p47phox-deficient chronic granulomatous disease.

【字体：大中小】 时间：2026年11月09日 来源：Molecular Therapy 11.4

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　　摘要慢性肉芽肿病是一种原发性免疫缺陷疾病，由编码烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶复合体亚基的基因突变引起，导致吞噬细胞的抗菌活性受损。患者会反复感染并出现威胁生命的长期并发症。我们开发了一种自失活的慢病毒载体，用于体外基因治疗p47phox缺陷型慢性肉芽肿病，该载体在髓系特异性mi

摘要

慢性肉芽肿病是一种原发性免疫缺陷疾病，由编码烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶复合体亚基的基因突变引起，导致吞噬细胞的抗菌活性受损。患者会反复感染并出现威胁生命的长期并发症。我们开发了一种自失活的慢病毒载体，用于体外基因治疗p47phox缺陷型慢性肉芽肿病，该载体在髓系特异性miR223启动子的调控下表达p47phox蛋白。利用p47phox缺陷小鼠模型进行的临床前研究表明，转导后的造血干细胞能够良好植入，并在髓系细胞中持续表达p47phox蛋白并恢复NADPH氧化酶功能，证实了该载体的长期疗效。平均每个细胞2次载体整合即可使约80%的血细胞中的p47phox蛋白和NADPH氧化酶活性得到恢复。转导细胞的生理分布及无转基因相关毒性进一步证明了该载体的安全性。对健康供体和患者造血干细胞及前体细胞的转导实验表明，平均每个细胞2次整合即可使体外培养的吞噬细胞中40%的细胞恢复NADPH氧化酶活性。总体而言，我们的临床前结果验证了该慢病毒载体的有效性和安全性，为其后续的人体临床试验奠定了基础。

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