《The Journal of nutrition, health and aging》：Association of sugar rationing during the first 1000 days with long-term risk of osteoporosis: A natural experiment study
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背景：生命早期1000天，即从受孕至约两周岁，是骨骼发育的重要时期。研究人员检验了该时期较低的糖可获得性是否与成年期骨质疏松相关。方法：研究人员研究了65,346名出生于1951年10月至1956年3月之间的英国出生UK Biobank参与者（基线平均年龄54
背景：生命早期1000天，即从受孕至约两周岁，是骨骼发育的重要时期。研究人员检验了该时期较低的糖可获得性是否与成年期骨质疏松相关。方法：研究人员研究了65,346名出生于1951年10月至1956年3月之间的英国出生UK Biobank参与者（基线平均年龄54.6岁；55.9%为女性）。出生月份定义了四类生命早期糖配给暴露：从未暴露、仅宫内暴露、宫内加至1岁、宫内加至2岁。采用Cox模型估计与医院记录的 incident osteoporosis（骨质疏松症）的关联。研究人员还按性别和多基因风险评分（PRS）检查了差异，并检验了替代时间尺度。结果：在中位13.8年随访期间，发生1,606例 incident cases（新发病例）。与从未暴露的参与者相比，三个逐渐延长暴露类别的完全校正 hazard ratios（风险比）分别为0.94（95% CI，0.80–1.11）、0.78（0.66?0.93）和0.77（0.63?0.95）（趋势P = 0.006）。研究人员未发现与性别（P = 0.385）或PRS三分位（P = 0.816）存在交互作用的证据。当以 attained age（实足年龄）为时间尺度时，最长暴露的估计值为0.93（0.81–1.06）。结论：在主分析中，延伸至婴儿期的糖配给暴露与较低的成年骨质疏松 hazard（风险）相关。当以实足年龄为时间尺度时，该关联减弱，限制了因果解释。研究人员未发现遗传风险较高的参与者中有更大获益的证据。
研究背景：生命早期营养影响骨骼生长与峰值骨量，可能影响成年期骨质疏松风险。世界卫生组织建议将游离糖限制在总能量摄入的10%以下，2020–2025年美国膳食指南建议2岁前避免添加糖。然而，美国观察性研究报告妊娠期和婴儿期添加糖摄入量较高。从受孕至约两周岁期间的糖可获得性是否与数十年后的骨骼健康相关仍不确定。动物研究表明高糖摄入可能影响骨骼发育，但能否适用于人类尚不清楚。人类研究已将早期营养状况与后期骨骼健康联系起来，但关于生命早期糖限制的证据有限。英国于1940年1月开始糖配给，1953年9月结束，此后消费量急剧上升，这允许比较生命早期暴露持续时间不同的邻近出生队列。研究人员利用UK Biobank数据，检验生命早期糖配给与成年期 incident osteoporosis（新发骨质疏松）之间的关联，假设更长暴露，尤其是超过妊娠期的暴露，与较低的骨质疏松风险相关。
研究方法：研究人员开展了一项前瞻性队列分析，利用英国糖配给结束来定义历史暴露组。生命早期1000天近似为受孕至2岁。研究人员根据出生年月并假设9个月妊娠来分配暴露。研究比较了出生队列暴露组，使用Cox回归。主要关键技术方法包括：利用英国糖配给政策结束这一历史自然实验定义暴露组；使用UK Biobank前瞻性队列数据（65,346名英国出生参与者）；采用Cox比例风险模型估计风险比；使用UK Biobank标准骨质疏松PRS进行遗传分析；进行分层分析和敏感性分析（包括landmark分析、完整病例分析、多重插补、替代时间尺度等）。
研究结果：
3.1 参与者特征：修订样本包括65,346名参与者，基线平均年龄54.6岁，55.9%为女性。从未暴露、仅宫内暴露、宫内加至1岁、宫内加至2岁组分别包含24,071、10,806、15,125和15,344名参与者。各组平均年龄从53.2岁增至56.3岁，反映了按出生日期定义暴露。体力活动缺失数据最多（5.8%），其次为饮食评分（3.2%）。
3.2 糖配给与 incident osteoporosis：在882,832人年随访中（中位13.8年），1,606名参与者发生骨质疏松。与从未暴露相比，Model 3的HR分别为仅宫内暴露0.94（95% CI，0.80–1.11）、宫内加至1岁0.78（95% CI，0.66?0.93）、宫内加至2岁0.77（95% CI，0.63?0.95）（趋势P = 0.006）。产前仅暴露的置信区间包括null。
3.3 糖配给与PRS的联合关联：遗传分析包括63,326名参与者和1,530例事件。以高PRS且从未暴露为参照，低PRS且从未暴露的HR为0.48（95% CI，0.38?0.61）。低PRS伴宫内加至1岁和宫内加至2岁暴露的相应HR分别为0.34（95% CI，0.26?0.46）和0.37（95% CI，0.27?0.49）。未发现显著的暴露-by-PRS交互作用（P = 0.816）。
3.4 分层分析：任何糖配给暴露与从未暴露比较的亚组估计显示，与各分层变量的交互作用均无统计学显著性。非白人亚组仅8例事件，未报告其校正估计。按性别分析所有四类暴露时，宫内加至2岁的Model 3 HR在女性中为0.77（95% CI，0.61?0.97），在男性中为0.77（95% CI，0.46–1.30）。男性事件较少（253 vs 女性1,353），置信区间较宽。四类暴露与性别的交互作用不显著（P = 0.385）。
3.5 敏感性分析：对于宫内加至2岁暴露，两年landmark分析的HR为0.79（95% CI，0.64?0.98），完整病例分析为0.81（95% CI，0.65–1.01），20重多重插补后为0.80（95% CI，0.65?0.99）。完整病例的置信区间包括null。当以实足年龄为时间尺度时，关联减弱，HR为0.93（95% CI，0.81–1.06）。暴露的比例风险检验不显著（P = 0.775），但整体显著（P = 0.013），Townsend指数和补充剂协变量存在偏离。允许这些协变量有单独基线风险的模型得出HR为0.76（95% CI，0.62?0.94）。对初始所有出生地队列的校正分析得出HR为0.78（95% CI，0.64?0.95）。
讨论部分总结：在英国出生参与者中，延伸至婴儿期的糖配给暴露与校正基线年龄和其他协变量后较低的医院记录骨质疏松风险相关。产前仅暴露的置信区间包括null。最长暴露的估计在女性和男性中相似，但男性精度较低。较高PRS与较高骨质疏松风险相关，但无证据表明PRS修饰了与糖配给的关联。实足年龄分析中关联较弱表明结果部分取决于年龄建模方式。既往关于英国配给政策的研究检查了糖尿病和高血压；本刊近期一项研究检查了衰弱并将骨质疏松作为次要结局。本分析更详细地检查了 incident osteoporosis，但使用相同 underlying cohort 意味着它不是独立复制。研究结果与早期营养在骨骼发育中可能的作用一致，但未确立按性别的不同关联，也未显示糖限制可抵消遗传风险。实验研究提示可能的生物学解释，但本研究未测量这些机制。本研究涉及历史配给政策下的糖可获得性，不能估计特定个体摄入目标或当今人群引入政策的效应。从研究结果推断骨质疏松预防获益需要独立复制和更好分离年龄与出生队列效应。研究使用定义的历史暴露窗口、长期随访和链接医院记录，暴露类别可重复，并检查了按性别和遗传易感性的关联。主要局限性是暴露由出生日期决定，使年龄和出生队列效应难以分离。实足年龄模型的衰减表明校正基线年龄不能解决该问题。出生地可能错误分类妊娠或婴儿期居住地，且无个体母体或儿童期糖摄入测量。其他战后变化可能促成该关联。成年BMI和生活方式可能是早期暴露的后果以及混杂的代理，因此校正模型不一定估计总因果效应。医院记录可能遗漏社区管理的骨质疏松。足跟超声不等同于DXA，缺失或未选择的足跟测量可能使部分基线疾病未被发现。将缺失值视为类别或用均值替换可能引入偏倚。一些校正协变量违反比例风险假设，但允许单独基线风险产生相似的暴露估计。由于UK Biobank选择、招募时存活、历史出生队列和非白人参与者比例小，普遍性有限。探索性亚组和遗传分析不能排除小的交互效应。
研究结论翻译：在英国出生参与者的主分析中，延伸至婴儿期的糖配给暴露与较低的成年骨质疏松风险相关。当以实足年龄为时间尺度时，该关联减弱，且研究人员未发现性别或PRS效应修饰的证据。需要进一步工作将这种关联与年龄和出生队列效应区分开来，才能推断生命早期糖限制的预防效应。
