一种综合分析策略，结合基于UPLC-QTOF-MS的代谢组学技术和16S rRNA测序技术，用于探究Shenqi Jieyu汤在ApoE?/?小鼠中治疗伴有抑郁症的冠心病的机制

《Journal of Chromatography B》：An integrated analytical strategy combining UPLC-QTOF-MS-based metabolomics and 16S rRNA sequencing to explore the mechanism of Shenqi Jieyu decoction in coronary heart disease complicated by depression in ApoE?/? mice

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  神芪解郁汤（Shenqi Jieyu Decoction）与辛伐他汀（simvastatin）合并圣约翰草（St. John's Wort）的治疗效果相当或更优，支持其在临床上的应用。
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  脂质代谢，尤其是鞘磷脂和甘油磷脂的代谢，与心脏-心理共病有关，可能是潜在的代谢节点。
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  本研究建立了一个以共病为重点的框架，用于评估心脏-抑郁症的共病情况，为未来的双重靶点治疗研究提供了基础。

引言

冠心病（CHD）合并抑郁症，在临床上被称为“双重心脏疾病”，是一种发病率高且预后不良的疾病。流行病学研究表明，大约40%的CHD患者伴有抑郁症状，这些症状显著增加了全因死亡率并恶化了临床结果[1]、[2]、[3]。这种不良预后是由共同的病理生理机制驱动的，包括下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的失调、NF-κB/NOD样受体家族的pyrin结构域包含3（NLRP3）介导的炎症级联反应，以及肠道微生物群代谢物的紊乱[4]。这些途径相互作用，形成了一个恶性循环，加剧了心血管和心理病理。因此，采用综合治疗策略同时针对心脏和心理健康对于管理双重心脏疾病至关重要。

目前CHD的管理主要集中在传统的心血管疗法上，包括降脂药、抗血小板药和血管扩张剂，只有少数患者接受抗抑郁药联合治疗[5]。这种差异主要源于一线抗抑郁药（如艾司西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林和圣约翰草）在心脏患者中的安全性问题。虽然这些药物对情绪调节有效，但可能会引起不良的心血管效应，包括血流动力学不稳定、心律失常、凝血异常以及可能加速动脉粥样硬化的进展[6]。因此，迫切需要找到更安全、更有效的治疗策略，以同时解决双重心脏疾病的两个组成部分。

中医（TCM）提供了一种整体治疗方法，可能填补这一治疗空白[7]。神芪解郁汤（SQJY）是一种根据《千金要方》（Beiji Qianjin Yaofang）中的经典配方改进而成的中药方剂，旨在补气、化痰、安神。它由11种原材料药材组成：丹参（Salvia miltiorrhiza）、人参（Panax notoginseng）、柴胡（Bupleurum chinense）、香附（Cyperus rotundus）、郁金（Curcuma aromatica）、合欢皮（Albizia julibrissin）、远志（Polygala tenuifolia）、石菖蒲（Acorus tatarinowii）、人参（Panax ginseng）、百合（Lilium brownii）和甘草（Glycyrrhiza uralensis）。我们之前在经皮冠状动脉介入（PCI）后的患者中进行的临床试验表明，SQJY显著改善了健康相关生活质量（HRQoL），并缓解了焦虑和抑郁症状，表明其在双重心脏疾病中具有 promising 的治疗效果和良好的安全性[10]、[11]。根据其药理特性及其成分的已发表的植物化学研究，SQJY可能含有多种潜在的活性成分，包括柴酮皂苷A [12]、柴酮皂苷D [13]、α-石竹酮 [14]、姜黄素 [15] 和槲皮素 [16] 以及其他相关的生物活性成分，这些成分可能共同发挥其抗抑郁作用。然而，其双重心脏保护和抗抑郁作用的确切机制仍然很大程度上未知。

因此，本研究旨在探讨SQJY在患有抑郁症的CHD小鼠模型中的干预效果。我们假设SQJY可以有效干预伴有抑郁症的CHD的病理进展，并产生明确的治疗益处。研究结果预计将提供可靠的实验证据，支持将SQJY作为这种复杂共病的综合治疗策略的应用。

章节片段

试剂和化学品

血红蛋白-伊红（HE）染色试剂盒（G1003）、油红O染色试剂盒（S191015）和甲苯胺蓝染色溶液购自Jijia Biotech（中国沈阳）。中性香脂（10004160）和异丙醇（80109218）购自Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.（中国上海）。OCT化合物（4583）购自SAKURA Finetek（日本东京）。甘油明胶（C0187）由Beyotime Biotechnology（中国南通）提供。亮氨酸脑啡肽购自

SQJY减轻了HFD诱导的ApoE^?/^?小鼠CHD?+?CUMS模型中的动脉粥样硬化病变

为了研究SQJY对ApoE^?/^?小鼠动脉粥样硬化的潜在保护作用，对整个主动脉（图1B，n = 2）和主动脉横截面（图1C，n = 3）进行ORO染色以评估动脉粥样硬化斑块的形成。SQJY或SIM-SJW的治疗显著减少了ApoE^?/^?小鼠中动脉粥样硬化斑块的相对面积（图1E，n = 3，p < 0.001）。主动脉组织切片的HE染色（图1D，n = 3）显示，SQJY治疗组病变减轻

讨论

冠心病合并抑郁症的发病机制尚未完全阐明，涉及复杂的病理生理相互作用。这两种病理状态之间的双向相互作用显著加剧了心血管损伤和心理功能障碍，这使得双重心脏疾病成为了一个关键的临床挑战和未满足的治疗重点。SQJY已在临床上被验证对伴有抑郁症的CHD具有良好的治疗效果

结论

本研究建立了一种综合分析策略，结合了基于UPLC-QTOF-MS的血清和盲肠内容物的非靶向代谢组学分析以及16S rRNA测序，用于评估SQJY在ApoE^?/^?小鼠CHD合并CUMS模型中的多组分效应。这一综合工作流程评估了多个指标，包括动脉粥样硬化斑块、血脂异常、抑郁样行为和海马神经元损伤，并将这些表型与相关变化联系起来

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CRediT作者贡献声明

卢文锐：撰写——原始草案、研究设计、资金筹集、概念构思。张迪：研究实施。张海东：数据管理。傅亚南：正式分析。海志航：数据可视化、正式分析。宋丽佳：验证。王帅：验证。何凡宇：验证。王凤荣：资源获取、概念构思。仓松松：撰写——审稿与编辑、资源管理、方法论。

机构审查委员会声明

动物实验方案获得了沈阳医学院实验动物伦理委员会的批准（批准编号SYYXY2024121601）。实验期间对动物的处理符合中国《实验动物管理条例》的第八版规定。

资助

本研究由国家自然科学基金（编号82304714、81874415和82305191）、辽宁省博士创业基金会（2024-BS-274）资助。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或可能影响本文所述工作的个人关系。

致谢

作者衷心感谢参与本研究的志愿者，以及为实验提供仪器和设备指导的研究人员。

卢文锐|张迪|张海东|傅亚南|海志航|宋丽佳|王帅|何凡宇|王凤荣|仓松松